La venlafaxina è un antidepressivo feniletilaminico che, a differenza degli SSRI, inibisce fortemente la ricaptazione sia della serotonina che della norepinefrina. Ad alte dosi (>375 mg al giorno), sembra anche avere un impatto sulla ricaptazione della dopamina e questo può essere clinicamente significativo nel trattamento della depressione. Il mechanismof di azione della venlafaxina forse più strettamente assomiglia a quello dei triciclici che interferiscono anche con la ricaptazione dei neurotrasmettitori della monamina. tuttavia, a differenza dei triciclici, la venlafaxina non ha significantaffinity per i recettori muscarinici, alfa adrenergici o istaminergici.
In aggiunta alla selettività della monamina della venlafaxina, due parametri otherpharmacological possono distinguere la venlafaxina dagli antidepressivi di mostother. Il primo è che la venlafaxina è piuttosto debole legato alla proteina. Mentre i triciclici e SSRIs tendono ad essere altamente legati alla proteina del siero e del tessuto a livelli di 85 per cento o più, venlafaxine è solo circa il 30 per cento legato all’albumina. di conseguenza, venlafaxine è meno probabile essere spostato da altri farmaci legati alle proteine come contraccettivi orali e fenitoina (Dilantin).
Un altro parametro farmacologico distintivo della venlafaxina è che sembra causare la rapida down-regolazione del sistema cAMP legato al betaadrenergico. Isoprotere-nol (Isaprel) tipicamente induce un aumento di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) animali incontrol, e la somministrazione cronica con antidepressivi tende a inibire la produzione di cAMP. La diminuita sensibilità del sistema beta adrenergico sembra essere associata agli effetti antidepressivi clinici onsetof. In questo momento, la venlafaxina è l’unico antidepressivo noto per produrre questa down-regulation of beta adrenergic-linked cAMP produzione nella pineale del ratto dopo una singola dose. Il significato clinico di questo risultato, se replicato, può essere che la venlafaxina dovrebbe avere un onsetof azione più presto. Infatti, un certo numero di studi controllati pre-marketing hanno suggerito che la venlafaxina può avere effetti antidepressivi significativi nelle prime due settimane di trattamento (Schweizer e colleghi 1991; Khan 1991, Guelfi e colleghi 1992; Mendels e colleghi 1993). Tuttavia, diversi antidepressivi sono sembrati promettenti come agenti ad azione più rapida nella letteratura pre-marketing solo per essere deludenti quando ulteriormente studiati. Al momento non è chiaro se la venlafaxina si distinguerà come un antidepressivo che agisce veramente più rapidamente o se seguirà l’esempio di altri antidepressivi che hanno fatto questa dichiarazione.
Efficacia nella depressione maggiore
L’efficacia della venlafaxina nel trattamento della depressione maggiore è stata stabilita da una serie di studi controllati con placebo.
In uno studio di Schweizer e colleghi (1991), il 90% di 224 pazienti ambulatoriali trattati con venlafaxina per la depressione maggiore ha mostrato un miglioramento da moderato a marcato con il trattamento con venlafax rispetto al 79% dei pazienti che prendevano imipramina (Tofranil) e al 53% dei pazienti con placebo. L’analisi dell’endpoint ha suggerito che solo la venlafaxina era statisticamente superiore al placebo a causa del più alto tasso di logoramento del gruppo trattato con imipramina (25 per cento contro il 16 per cento nel gruppo trattato con venlafaxina). In un precedente studio di sei settimane, Schweizer e colleghi (1989) hanno confrontato venlafaxina e placebo in 44 pazienti esterni con depressione maggiore. Hanno trovato che la venlafaxina a dosi fino a 375 mg al giorno era più del doppio della probabilità di indurre un marcato miglioramento dei sintomi depressivi rispetto al placebo. Cunningham e colleghi (1994) hanno trovato che il trattamento con venlafaxina per sei settimane in 225 pazienti con depressione maggiore ha prodotto un miglioramento più significativo nel gruppo trattato con venlafaxina (72%) rispetto al trazodone (Desyrel) (60%) o ai gruppi trattati con placebo. La venlafaxina ha anche prodotto un maggiore miglioramento nelle scale di ritardo e disturbo cognitivo della HamiltonDepression Rating Scale. Mendels e colleghi hanno studiato 312 pazienti ambulatoriali depressi con dosi che vanno da 25 a 200 mg al giorno e hanno scoperto che il gruppo con la dose più alta aveva un tasso di risposta significativamente migliore sulla venlafaxina rispetto al placebo e che i gruppi con la dose più bassa non hanno mostrato un effetto antidepressivo robusto.Infine, Khan ha dimostrato che la venlafaxina era significativamente migliore del placebo a dosi che vanno da 75 mg al giorno a 375 mg al giorno in 93 pazienti esterni depressi trattati per sei settimane. Finora, due studi hanno suggerito che la venlafaxina può essere utile in pazienti gravemente depressi con melanconia. Guelfi e soci hanno trovato che la venlafaxina, titolata rapidamente fino alla dose massima di 375 mg al giorno, era superiore al placebo in questa popolazione nella prima settimana di trattamento. In uno studio pubblicato più recentemente, Clerc e colleghi (1994) hanno trovato la venlafaxina superiore alla fluoxetina nel trattamento di 68 pazienti malinconici a quattro e sei settimane. Tuttavia, questo non era uno studio controllato con placebo, e i dati devono essere considerati preliminari.
I protocolli di mantenimento hanno dimostrato la scoperta attesa che la venlafaxina è anche efficace nel prevenire le ricadute in pazienti con depressione ricorrente. Entsua e colleghi (1993) hanno riportato 396 pazienti che hanno risposto al trattamento acuto con un antidepressivo e sono stati mantenuti con placebo, imipramina, trazodone o venlafaxina per un anno. la venlafaxina è stata superiore al placebo e almeno efficace come gli altri composti attivi nel prevenire la ricaduta della depressione a sei e 12 mesi.
Un’altra possibile indicazione della venlafaxina è nel trattamento della depressione refrattaria. Dato il suo effetto sia sulla serotonina che sulla norepinefrina, la venlafaxina potrebbe essere un’opzione ragionevole per il trattamento di pazienti che non hanno risposto ad altri trattamenti. Nierenberg e colleghi (1993) hanno studiato la venlafaxina in pazienti che non avevano risposto né a tre prove antidepressive adeguate di classi diverse né a due prove e un corso di terapia elettroconvulsiva (ECT). Di 82 pazienti che hanno soddisfatto i criteri per la depressione maggiore, circa un terzo di questi pazienti refrattari sono stati giudicati come rispondenti completi al trattamento con venlafaxina (punteggio HamiltonDepression Rating Scale < 8). Circa l’80 per cento di questi rispondenti ha mantenuto il suo miglioramento per almeno sei mesi. Questo era uno studio open-label, tuttavia, e gli studi in doppio cieco sono necessari per confermare i risultati.
Gestione degli effetti collaterali
Data la specificità relativa di venlafaxina sulla ricaptazione della serotonina andnoradrenergic, alcuni degli effetti avversi che gli antidepressivi triciclici plaguethe non sono visti con venlafaxine. Per esempio, gli effetti antimuscarinici come costipazione, visione offuscata e ritenzione urinaria non appaiono comunemente nel treatmentwith venlafaxine. Allo stesso modo, non c’è nessun blockadeto alfa adrenergico che porta all’ipotensione ortostatica. Infine, gli effetti collaterali antistaminici come l’aumento di peso e la sedazione prominente non sono comuni nel trattamento con venlafaxina.
La relativa mancanza di effetti collaterali rispetto ai triciclici non significa, tuttavia, che i pazienti non hanno difficoltà a tollerare il farmaco. Circa il 18% dei pazienti che assumevano venlafaxina negli studi premarketing ha abbandonato. Mentre generalmente ben tollerato, venlafaxineshares molti effetti collaterali con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, così come alcuni che potrebbero essere attribuiti al suo norepinephrinereuptake.
Tra gli effetti collaterali più comuni di venlafaxine è nausea. Circa il 37% dei pazienti negli studi premarketing si lamentava della nausea, ed era di gran lunga la ragione più comune per i pazienti di interrompere il farmaco. Tuttavia, come con gli SSRI, i pazienti sembrano adattarsi a questo effetto collaterale col tempo. A partire dalla quinta settimana di trattamento, le lamentele per la nausea non sono più evidenti con la venlafaxina che con il placebo. Quindi, le strategie per affrontare la nausea emergente dal trattamento includono la riduzione della dose di venlafaxina con una titolazione più graduale verso l’alto, l’assunzione del farmaco con il cibo e la rassicurazione del paziente che la nausea diminuirà col tempo.
Insonnia e sonnolenza sono stati il secondo e il terzo motivo più comune per i pazienti di interrompere il farmaco, con ciascuno contribuendo a circa il 3 per cento dei pazienti che hanno interrotto. Approximately18 per cento dei pazienti che assumono venlafaxina lamentato di insomniaversus 10 per cento dei pazienti che assumono placebo. L’insonnia è tipicamente un’insonnia iniziale, anche se si verificano anche interruzioni medie. Come con gli SSRI, l’insonnia a volte risponde allo spostamento delle dosi di venlafaxina all’inizio della giornata e all’evitamento di bedtimedoses.
Somnolence è un effetto collaterale ancora più comune dell’insonnia, con23 per cento che si lamentano di questo effetto avverso rispetto a soltanto9 per cento dei pazienti trattati con placebo. L’adattamento può anche verificarsi con la sonnolenza, ma i pazienti sembrano lamentarsi di essa per periodi di tempo più lunghi rispetto alla nausea. Inoltre, la sonnolenza è chiaramente un effetto collaterale legato alla dose molto più evidente alle dosi più alte che a quelle più basse. Perciò, se la sonnolenza diventa un problema, ridurre la dose e dare tempo per l’adattamento sarà probabilmente d’aiuto. Si dovrebbe anche considerare di spostare le dosi più tardi nel giorno e più vicino all’ora di andare a letto.
Venlafaxina condivide molti altri effetti collaterali in comune con gli SSRI, tra cui mal di testa, disfunzione sessuale, agitazione e sudorazione.Un effetto avverso non visto tipicamente con gli SSRI ma riportato con la venlafaxina è l’ipertensione emergente dal trattamento.
Alcuni pazienti trattati con venlafaxina mostrano un aumento sostenuto della pressione sanguigna. L’ipertensione è probabilmente noradrener-gicallymediated e collegato alla dose. Meno del 5% dei pazienti con dosi inferiori a 200 mg sperimentano un aumento della pressione sanguigna, ma il 13% dei pazienti con dosi superiori a 300 mg mostrano un’ipertensione emergente dal trattamento con un aumento della pressione diastolica di circa 7 mmHg. Nonostante questo aumento, pochissime persone interrompono l’assunzione di venla-faxinesecondariamente all’ipertensione. Meno dell’1 per cento dei pazienti negli studi di pre-commercializzazione ha avuto un aumento abbastanza significativo della pressione sanguigna da giustificare l’interruzione del farmaco.
Nondimeno, l’incidenza dell’ipertensione emergente dal trattamento giustifica il monitoraggio della pressione sanguigna ad ogni visita, in particolare nei primi due mesi di terapia. Mentre non ci sono specifiche controindicazioni al trattamento con venlafaxina, la cautela dovrebbe essere esercitata con alcuni pazienti. Per esempio, i pazienti con malattia cardiaca advancedcongestive e una frazione di eiezione sistolica molto bassa possono essere sensibili anche a piccoli aumenti del postcarico indotti dalla venlafaxina. Tali pazienti non devono essere esclusi dal venlafaxinetreatment ma richiederanno il monitoraggio più vigile.
Interazioni potenziali della droga
Venlafaxine condivide generalmente lo stesso potenziale per interazioni della droga che gli SSRIs hanno. A causa del rischio di sintomi serotoninergici letali developingpotential dei pazienti, venlafaxine non dovrebbe essere usato simultaneamente con un inibitore di monamineoxidase. Il produttore raccomanda che venlafaxinebe interrotto due settimane prima dell’inizio di un MAOI. Questo è comparabile alle raccomandazioni per la paroxetina (Paxil) e la sertralina (Zoloft). Tuttavia, poiché l’emivita della venlafaxina è considerevolmente più breve di quella di qualsiasi SSRIs, alcuni ricercatori si sentono sicuri nell’aspettare solo una settimana prima di iniziare il trattamento con un MAOI.
Un’altra differenza tra gli SSRIs e la venlafaxina può essere theirability per inibire alcuni enzimi epatici. Gli SSRI, in particolare la paroxetina e la fluoxetina, tendono a saturare l’isoenzima IID6P-450 che è responsabile del metabolismo di molte classi di farmaci compresi gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e la carbamazepina (Tegretol). Di conseguenza, i livelli sierici di queste altre droghe possono aumentare sostanzialmente quando usate in concomitanza con la maggior parte degli SSRI. Venlafaxine, d’altra parte, sembra essere considerevolmente meno potente che persino la sertralina nel saturare l’enzima IID6. così, venlafaxine dovrebbe essere meno probabile elevare il levelsof del siero di un certo numero di droghe psicotropiche importanti.
Tuttavia, venlafaxine è metabolizzato dal sistema P-450 e drugssuch come cimetidina (Tagamet) che inibisce il sistema solleverà i livelli del siero di venlafaxine. Così, il dosesof più basso venlafaxine può essere richiesto quando usato simultaneamente con thesedrugs.
Non ci è interazione conosciuta fra venlafaxine e tali drugsas litio, etanolo o le benzodiazepine.
Dosing
L’emivita di venlafaxine (quattro ore) ed il suo metabolita attivo (11 ore) è abbastanza breve rispetto ad alcuni antideprimente suchas fluoxetine. La breve emivita indica la necessità di un dosaggio più frequente. Dosaggio tid generalmente non sembra offrire vantaggi rispetto al dosaggio bid. Tuttavia, alle dosi più alte, da 300 a 400 mg al giorno, alcuni pazienti sembrano tollerare meglio il regime tid. Unlikemany degli SSRIs, venlafaxine sembra avere un dose responseecurve lineare. Dosi più alte sono associate a più efficacia, così come più effetti collaterali. I dati indicherebbero che la maggior parte dei pazienti risponderà a dosi comprese tra 75 mg e 225 mg al giorno. I pazienti più depressi e malinconici sono stati spesso trattati con dosi che vanno da 300 mg a 400 mg al giorno.
La maggior parte dei pazienti può essere iniziata a 37,5 mg bid. Ci sono diverse eccezioni a questo regime, tuttavia. Un’eccezione è patientswith estesa malattia epatica come la cirrosi. Poiché venlafaxineis metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P-450, i pazienti con la malattia epatica severa dovrebbero probabilmente essere iniziati alla metà del usualstarting la dose. Similmente, i pazienti con la funzione significativamente diminuita del surrene dovrebbero anche essere iniziati e mantenuti sui smallerdoses di venlafaxine, poiché elimineranno la droga meno efficientemente. il produttore non suggerisce che le dosi ridotte sono requiredfor gli anziani. Tuttavia, molti psichiatri geriatrici iniziano i loro pazienti a 25 mg al giorno; questo sembra ragionevole data la ridotta clearance epatica e renale dei pazienti anziani.
Un approccio comune alla titolazione della dose verso l’alto, mentre l’adattamento agli effetti collaterali è di iniziare a 37,5 mg bid per due settimane e poi aumentare la dose di 75 mg a settimana fino a raggiungere una dose di 225 mg al giorno. Questo programma di dosaggio sembra essere adeguato per la maggior parte dei pazienti ambulatoriali con depressione da lieve a moderata; i pazienti e i pazienti ambulatoriali con episodi depressivi più gravi richiedono una titolazione più rapida con dosi da 300 mg a 400 mg. Negli studi pre-marketing su pazienti ricoverati, la dose sarebbe talvolta aumentata a più di 300 mg in soli 7 giorni. Il produttore, tuttavia, consiglia di aumentare la dose di non più di 75 mg ogni quattro giorni.
Venlafaxina sembra essere un farmaco sicuro ed efficace per il trattamento della depressione maggiore. Può offrire vantaggi rispetto agli SSRI in quanto agisce su diversi neurotrasmettitori monoaminici invece di agire principalmente sulla serotonina. Ci sono alcuni dati interessanti ma preliminari sulla rapida insorgenza dell’azione e sull’utilità nei pazienti più gravemente depressi e refrattari. Ulteriori studi controllati sono necessari per determinare se questi risultati possono essere supportati. I maggiori svantaggi della venlafaxina in questo momento sono il dosaggio frazionato, un profilo di effetti collaterali che sembra essere migliore degli SSRI e una generale mancanza di esperienza con il farmaco. Il tempo dirà quanto sia importante la venlafaxina nell’arsenale di antidepressivi in rapida crescita.
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1. La venlafaxina rientrerebbe meglio in quale delle seguenti classi di antidepressivi? Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
b. Antidepressivi triciclici
c. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-norepinefrina
d. Inibitori della monoammina ossidasi
2. Le caratteristiche farmacologiche potenzialmente importanti della venlafaxina includono:
a. Rapida down-regolazione del cAMP legato alla beta-adrenergia
b. Basso legame proteico
c. Breve emivita
d. Tutto quanto sopra
3. Le interazioni serie possono accadere quando la venlafaxina è usata contemporaneamente con
a. Inibitori della monoammina ossidasi
b. Litio
c. Alcool
d. Nessuno dei precedenti
4. Gli effetti collaterali più comuni del trattamento con venlafaxina sono
a. Nausea, insonnia e sonnolenza
b. Costipazione, visione offuscata e bocca secca
c. Disfunzione sessuale e ortostasi
d. Astenia, frequenza urinaria e ipertensione
5. Ci sono dati preliminari sull’utilità della venlafaxina in tutte le seguenti popolazioni depresse tranne:
a. Pazienti con depressione refrattaria
b. Pazienti esterni con depressione maggiore
c. Pazienti ricoverati con depressione melanconica
d. Pazienti ricoverati con depressione atipica
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