FARMACOLOGIA CLINICA
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. Esiste nel sangue come forma non legata, legata alle proteine e metabolizzata. Dal dieci al venti per cento di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) viene metabolizzato, principalmente nel fegato; il resto viene escreto invariato nelle urine. I principali metaboliti del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compresse) compresse) sono gli 1- e 3-ossidi e i derivati 3′- e 4′-idrossi. La forma libera è considerata la forma terapeuticamente attiva. Circa il 44% del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) è legato alle proteine plasmatiche.
Le concentrazioni plasmatiche medie di picco di circa 1 mcg/mL si verificano da 1 a 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose da 100 mg. Una singola dose da 200 mg risulterà in livelli sierici approssimativamente due volte più alti. L’emivita del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) varia da 8 a 10 ore. Tuttavia, i pazienti con funzione renale gravemente compromessa mostrano un aumento dell’emivita del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa), che richiede un aggiustamento del regime di dosaggio o il non utilizzo del farmaco in tali pazienti (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Durante uno studio di 13 settimane di trimetoprim (trimetoprim compresse) somministrato ad un dosaggio giornaliero di 200 mg (50 mg q.i.d.), la concentrazione media minima allo stato stazionario del farmaco era di 1,1 mcg/mL. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro 2 o 3 giorni dalla somministrazione cronica e sono state mantenute per tutto il periodo sperimentale.
L’escrezione del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) avviene principalmente attraverso i reni attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Le concentrazioni nelle urine di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) sono considerevolmente più alte delle concentrazioni nel sangue.
Dopo una singola dose orale di 100 mg, le concentrazioni nelle urine di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) variano da 30 a 160 mcg/mL durante il periodo da 0 a 4 ore e diminuiscono a circa 18 a 91 mcg/mL durante il periodo da 8 a 24 ore. Una singola dose orale di 200 mg porterà a livelli urinari di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) approssimativamente due volte più alti. Dopo la somministrazione orale, dal 50% al 60% del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) viene escreto nelle urine entro 24 ore, di cui circa l’80% è trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) non metabolizzato.
Siccome la normale flora vaginale e fecale sono la fonte della maggior parte degli agenti patogeni che causano infezioni del tratto urinario, è importante considerare la distribuzione del trimetoprim in questi siti. Le concentrazioni di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compresse) compresse) nelle secrezioni vaginali sono costantemente superiori a quelle trovate contemporaneamente nel siero, essendo tipicamente 1,6 volte le concentrazioni dei campioni di siero ottenuti contemporaneamente. Una quantità sufficiente di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) viene escreta nelle feci per ridurre marcatamente o eliminare gli organismi sensibili al trimetoprim dalla flora fecale.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) passa anche la barriera placentare e viene escreto nel latte umano.
Microbiologia
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) blocca la produzione di acido tetraidrofolico dall’acido diidrofolico legandosi all’enzima richiesto, diidrofolato reduttasi, e inibendolo reversibilmente. Questo legame è molto più forte per l’enzima batterico che per il corrispondente enzima dei mammiferi. Così, il trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) interferisce selettivamente con la biosintesi batterica di acidi nucleici e proteine.
I test di diluizione in vitro hanno dimostrato che lo spettro di attività antibatterica del trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compresse) compresse) comprende i comuni patogeni del tratto urinario con l’eccezione di Pseudomonas aeruginosa.
Gli organismi fecali dominanti non-Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. e Lactobacillusspp, non sono suscettibili alle concentrazioni di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) ottenute con il dosaggio raccomandato.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche come descritto nella sezione INDICAZIONI E USO.
Microorganismi gram-positivi aerobi
Staphylococcusspecie (ceppi coagulasi-negativi, incluso S. saprophyticus)
Microorganismi aerobi gram-negativi
Enterobacter species
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metodi di test di suscettibilità
Tecniche di diluizione
I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibitorie (MIC) antimicrobiche. Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando una procedura standardizzata. Le procedure standardizzate si basano su un metodo di diluizione1 (brodo o agar) o equivalente con concentrazioni di inoculo standardizzate e concentrazioni standardizzate di trimethoprim (trimethoprim in compresse) in polvere. I valori MIC devono essere interpretati secondo i seguenti criteri:
Per i test su Enterobacteri-aceae e Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretazione |
| ≤ 8 | Suscettibile (S) |
| ≥ 16 | Resistente (R) |
Un rapporto di “Suscettibile” indica che l’agente patogeno sarà probabilmente inibito se il composto antimicrobico nel sangue raggiunge le concentrazioni normalmente raggiungibili. Un rapporto di “Intermedio” indica che il risultato dovrebbe essere considerato equivoco e, se il microrganismo non è completamente suscettibile a farmaci alternativi, clinicamente fattibili, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria implica una possibile applicabilità clinica nei siti del corpo in cui il farmaco è fisiologicamente concentrato o in situazioni in cui è possibile utilizzare un alto dosaggio di farmaco. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce che piccoli fattori tecnici non controllati possano causare grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di “Resistente” indica che è improbabile che il patogeno venga inibito se il composto antimicrobico nel sangue raggiunge le concentrazioni solitamente raggiungibili; dovrebbe essere scelta un’altra terapia. Le procedure standardizzate di test di suscettibilità richiedono l’uso di microrganismi di controllo di laboratorio per controllare gli aspetti tecnici delle procedure di laboratorio. Il trimetoprim standard (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) una polvere dovrebbe fornire i seguenti valori MIC:
| Microorganismo | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4.0 |
| aMolto dipendente dal mezzo. | |
Tecniche di diffusione
I metodi quantitativi che richiedono la misurazione del diametro delle zone forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Una di queste procedure standardizzate2 richiede l’uso di concentrazioni di inoculo standardizzate. Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati di 5 mcg di trimetoprim per testare la suscettibilità dei microrganismi al trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compresse) compresse).
I rapporti del laboratorio che forniscono i risultati del test di suscettibilità standard a disco singolo con un disco da 5 mcg di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) devono essere interpretati secondo i seguenti criteri:
Per testare Enterobacteri-aceae e Staphylococcus spp.:
| Diametro della zona (mm) | Interpretazione |
| ≥ 16 | Suscettibile (S) |
| 11-15 | Intermedio (I) |
| ≤ 10 | Resistente (R) |
L’interpretazione dovrebbe essere come indicato sopra per i risultati utilizzando tecniche di diluizione. L’interpretazione comporta la correlazione del diametro ottenuto nel test del disco con la MIC per il trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) .
Come per le tecniche di diluizione standardizzate, i metodi di diffusione richiedono l’uso di microrganismi di controllo di laboratorio che vengono utilizzati per controllare gli aspetti tecnici delle procedure di laboratorio. Per la tecnica di diffusione, il discob da 5 mcg di trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim compressa) compressa) dovrebbe fornire i seguenti diametri di zona in questi ceppi di controllo della qualità dei test di laboratorio.
| Microorganismo | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Microorganismo | Diametro della zona (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar dovrebbe essere controllato per livelli eccessivi di timidina. Per determinare se il terreno di Mueller-Hinton ha livelli sufficientemente bassi di timidina e timina, un Enterococcus faecalis (ATCC 29212 o ATCC 33186) può essere testato con dischi di trimetoprim (trimetoprim compresse) /sulfametossazolo. Una zona di inibizione ≥ 20 mm che è essenzialmente priva di colonie fini indica un livello sufficientemente basso di timidina e timina.
1. Comitato nazionale per gli standard di laboratorio clinico. Metodi per i test di suscettibilità antimicrobica di diluizione per i batteri che crescono aerobicamente. 3a ed.; Standard approvato. Documento NCCLS M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, gennaio, 1997.
2. Comitato nazionale per gli standard di laboratorio clinico. Standard di prestazione per i test di suscettibilità dei dischi antimicrobici. Sesta edizione. Approvato Standard NCCLS Documento M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, gennaio, 1997.