Esistono molti fotosensibilizzatori per PDT. Si dividono in porfirine, clorine e coloranti. Gli esempi includono l’acido aminolevulinico (ALA), la ftalocianina di silicio Pc 4, la m-tetraidrossifenilclorina (mTHPC) e la mono-L-aspartilclorina e6 (NPe6).
I fotosensibilizzatori disponibili in commercio per uso clinico includono Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview e Laserphyrin, con altri in sviluppo, es.Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex e Azadipirromethenes.
La principale differenza tra i fotosensibilizzatori è la parte della cellula che prendono di mira. A differenza della radioterapia, dove il danno è fatto prendendo di mira il DNA delle cellule, la maggior parte dei fotosensibilizzatori prende di mira altre strutture cellulari. Per esempio, mTHPC si localizza nell’involucro nucleare. Al contrario, ALA localizza nei mitocondri e il blu di metilene nei lisosomi.
Cromofori tetrapirrolici cicliciModifica
Le molecole tetrapirroliche cicliche sono fluorofori e fotosensibilizzatori. I derivati tetrapirrolici ciclici hanno una somiglianza intrinseca con le porfirine presenti in natura nella materia vivente.
Le porfirineModifica
Le porfirine sono un gruppo di composti presenti in natura e intensamente colorati, il cui nome deriva dalla parola greca porphura, ovvero viola. Queste molecole svolgono ruoli biologicamente importanti, tra cui il trasporto dell’ossigeno e la fotosintesi e hanno applicazioni in campi che vanno dall’imaging fluorescente alla medicina. Le porfirine sono molecole tetrapirroliche, con il cuore dello scheletro un macrociclo eterociclico, noto come porfina. La struttura fondamentale della porfina consiste in quattro subunità pirroliche collegate su lati opposti (posizioni α, numerate 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 e 19) attraverso quattro ponti di metina (CH) (5, 10, 15 e 20), noti come atomi/posizioni meso-carboniche. Il macrociclo planare coniugato risultante può essere sostituito nelle posizioni meso e/o β (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 e 18): se gli idrogeni meso e β sono sostituiti con atomi o gruppi non idrogeno, i composti risultanti sono noti come porfirine.
I due protoni interni di una porfirina a base libera possono essere rimossi da basi forti come gli alcossidi, formando una molecola dianionica; viceversa, i due nitrogeni interni della pirrolenina possono essere protonati con acidi come l’acido trifluoroacetico ottenendo un intermedio dationico. La specie anionica tetradentata può facilmente formare complessi con la maggior parte dei metalli.
Spettroscopia di assorbimentoModifica
Lo scheletro altamente coniugato della porfirina produce un caratteristico spettro visibile ultravioletto (UV-VIS). Lo spettro consiste tipicamente in una banda di assorbimento intensa e stretta (ε > 200000 l mol-1 cm-1) a circa 400 nm, conosciuta come la banda di Soret o banda B, seguita da quattro assorbimenti più lunghi (450-700 nm), più deboli (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfirine a base libera)) indicati come le bande Q.
La banda di Soret deriva da una forte transizione elettronica dallo stato fondamentale al secondo stato singoletto eccitato (S0 → S2); mentre la banda Q è il risultato di una debole transizione al primo stato singoletto eccitato (S0 → S1). La dissipazione di energia attraverso la conversione interna (IC) è così rapida che la fluorescenza si osserva solo dallo spopolamento del primo stato singoletto eccitato allo stato di terra a energia inferiore (S1 → S0).
Fotosensibilizzatori idealiModifica
La caratteristica chiave di un fotosensibilizzatore è la capacità di accumularsi preferenzialmente nel tessuto malato e di indurre un effetto biologico desiderato attraverso la generazione di specie citotossiche. Criteri specifici:
- Forte assorbimento con un alto coefficiente di estinzione nella regione del rosso/vicino infrarosso dello spettro elettromagnetico (600-850 nm) – permette una penetrazione più profonda del tessuto. (Il tessuto è molto più trasparente a lunghezze d’onda maggiori (~700-850 nm). Lunghezze d’onda più lunghe permettono alla luce di penetrare più in profondità e di trattare strutture più grandi).
- Caratteristiche fotofisiche adatte: un alto rendimento quantico di formazione del tripletto (ΦT ≥ 0,5); un alto rendimento quantico dell’ossigeno singoletto (ΦΔ ≥ 0,5); una vita relativamente lunga dello stato del tripletto (τT, gamma μs); e un’alta energia del tripletto (≥ 94 kJ mol-1). Sono stati raggiunti valori di ΦT= 0,83 e ΦΔ = 0,65 (ematoporfirina); ΦT = 0,83 e ΦΔ = 0,72 (etiopurpina); e ΦT = 0,96 e ΦΔ = 0,82 (etiopurpina di stagno)
- Bassa tossicità al buio e citotossicità trascurabile in assenza di luce. (Il fotosensibilizzatore non dovrebbe essere dannoso per il tessuto bersaglio fino all’applicazione del fascio di trattamento.)
- Accumulo preferenziale nel tessuto malato/target rispetto al tessuto sano
- Rapida eliminazione dal corpo dopo la procedura
- Alta stabilità chimica: singoli composti ben caratterizzati, con una composizione nota e costante
- Viabilità sintetica breve e ad alto rendimento (con facile traduzione in scale/reazioni multigrammo)
- Formulazione semplice e stabile
- Solubile in mezzi biologici, permettendo la somministrazione endovenosa. Altrimenti, un sistema di consegna idrofilo deve permettere un trasporto efficiente ed efficace del fotosensibilizzatore al sito di destinazione attraverso il flusso sanguigno.
- Basso photobleaching per prevenire la degradazione del fotosensibilizzatore in modo che possa continuare a produrre ossigeno singoletto
- Fluorescenza naturale (molte tecniche di dosimetria ottica, come la spettroscopia di fluorescenza, dipendono dalla fluorescenza).
Prima generazioneEdit
Gli svantaggi associati ai fotosensibilizzatori di prima generazione HpD e Photofrin (sensibilità cutanea e debole assorbimento a 630 nm) hanno permesso un certo uso terapeutico, ma hanno notevolmente limitato l’applicazione al campo più ampio della malattia. I fotosensibilizzatori di seconda generazione sono stati fondamentali per lo sviluppo della terapia fotodinamica.
Seconda generazioneEdit
Acido 5-AminolaevulinicoEdit
L’acido 5-Aminolaevulinico (ALA) è un prodrug utilizzato per il trattamento e l’immagine di molteplici tumori e cancri superficiali. ALA è un precursore chiave nella biosintesi della porfirina naturale, l’eme.
L’eme è sintetizzato in ogni cellula del corpo che produce energia ed è un componente strutturale chiave dell’emoglobina, della mioglobina e di altre emoproteine. Il precursore immediato dell’eme è la protoporfirina IX (PPIX), un efficace fotosensibilizzatore. L’eme stesso non è un fotosensibilizzatore, a causa della coordinazione di uno ione paramagnetico nel centro del macrociclo, che causa una riduzione significativa dei tempi di vita degli stati eccitati.
La molecola di eme è sintetizzata dalla glicina e dal succinil coenzima A (succinil CoA). Il passo limitante della via di biosintesi è controllato da uno stretto meccanismo di feedback (negativo) in cui la concentrazione di haem regola la produzione di ALA. Tuttavia, questo feedback controllato può essere bypassato aggiungendo artificialmente un eccesso di ALA esogeno alle cellule. Le cellule rispondono producendo PPIX (fotosensibilizzante) a una velocità superiore a quella con cui l’enzima ferrochelatasi può convertirlo in haem.
ALA, commercializzato come Levulan, ha dimostrato di essere promettente nella terapia fotodinamica (tumori) tramite somministrazione sia endovenosa che orale, nonché tramite somministrazione topica nel trattamento di condizioni dermatologiche maligne e non maligne, tra cui psoriasi, malattia di Bowen e irsutismo (studi clinici di fase II/III).
ALA si accumula più rapidamente rispetto ad altri sensibilizzanti somministrati per via endovenosa. I tipici livelli di picco di accumulo tumorale post-somministrazione per PPIX sono solitamente raggiunti entro diverse ore; altri fotosensibilizzatori (per via endovenosa) possono richiedere fino a 96 ore per raggiungere i livelli di picco. L’ALA viene anche escreto più rapidamente dal corpo (∼24 ore) rispetto ad altri fotosensibilizzanti, minimizzando gli effetti collaterali della fotosensibilità.
Sono stati esaminati derivati ALA esterificati con una migliore biodisponibilità. Un estere di ALA metile (Metvix) è ora disponibile per il carcinoma basocellulare e altre lesioni della pelle. I derivati benzilici (Benvix) ed esilici (Hexvix) sono usati per i tumori gastrointestinali e per la diagnosi del cancro alla vescica.
VerteporfinEdit
Il derivato benzoporfirinico monoacido ad anello A (BPD-MA) commercializzato come Visudyne (Verteporfin, per iniezione) è stato approvato dalle autorità sanitarie in più giurisdizioni, compresa la FDA statunitense, per il trattamento della AMD umida a partire dal 1999. È stato anche sottoposto a studi clinici di fase III (USA) per il trattamento del cancro cutaneo non melanoma.
Il cromoforo della BPD-MA ha un massimo di assorbimento a lunga lunghezza d’onda spostato verso il rosso e intensificato a circa 690 nm. La penetrazione dei tessuti da parte della luce a questa lunghezza d’onda è del 50% superiore a quella ottenuta con Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin ha ulteriori vantaggi rispetto al sensibilizzatore di prima generazione Photofrin. È rapidamente assorbito dal tumore (rapporto ottimale tumore-tessuto normale 30-150 minuti dopo l’iniezione endovenosa) ed è rapidamente eliminato dal corpo, riducendo al minimo la fotosensibilità del paziente (1-2 giorni).
PurlytinModifica
La clorina fotosensibilizzante tin etiopurpurin è commercializzata come Purlytin. Purlytin è stato sottoposto a studi clinici di fase II per il cancro al seno metastatico cutaneo e il sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita). La purlitina è stata usata con successo per trattare le condizioni non maligne della psoriasi e della restenosi.
Le clorine si distinguono dalle porfirine madri per un doppio legame esociclico ridotto, diminuendo la simmetria del macrociclo coniugato. Questo porta ad un maggiore assorbimento nella porzione a lunga lunghezza d’onda della regione visibile dello spettro elettromagnetico (650-680 nm). La purlina è una purpurina; un prodotto di degradazione della clorofilla.
La purlina ha un atomo di stagno chelato nella sua cavità centrale che causa un red-shift di circa 20-30 nm (rispetto alla fotofrina e all’etiopurpina non metallizzata, λmax.SnEt2 = 650 nm). Purlytin è stato segnalato per localizzare nella pelle e produrre una fotoreazione 7-14 giorni dopo la somministrazione.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) è in studi clinici per i tumori della testa e del collo sotto il nome commerciale Foscan. È stato anche studiato in studi clinici per i tumori gastrici e pancreatici, l’iperplasia, la sterilizzazione del campo dopo la chirurgia del cancro e per il controllo dei batteri resistenti agli antibiotici.
Foscan ha una resa quantica dell’ossigeno singoletto paragonabile ad altri fotosensibilizzatori di clorina ma dosi di droga e luce inferiori (circa 100 volte più fotoattivo di Photofrin).
Foscan può rendere i pazienti fotosensibili fino a 20 giorni dopo l’illuminazione iniziale.
LutexEdit
Lutetium texaphyrin, commercializzato con il nome commerciale Lutex e Lutrin, è una grande molecola simile alla porfirina. Le texafirine sono porfirine espanse che hanno un nucleo di penta-aza. Offre un forte assorbimento nella regione dei 730-770 nm. La trasparenza del tessuto è ottimale in questa gamma. Di conseguenza, la PDT basata sul Lutex può (potenzialmente) essere effettuata più efficacemente a profondità maggiori e su tumori più grandi.
Il Lutex è entrato in Fase II di sperimentazione clinica per la valutazione contro il cancro al seno e i melanomi maligni.
Un derivato del Lutex, Antrin, è stato sottoposto a sperimentazione clinica di Fase I per la prevenzione della restenosi dei vasi dopo l’angioplastica cardiaca, fotoinattivando le cellule di schiuma che si accumulano nelle placche arteriolari. Un secondo derivato del Lutex, Optrin, è in Fase I di sperimentazione per AMD.
Le teofirine hanno anche un potenziale come radiosensibilizzanti (Xcytrin) e chemosensibilizzanti. Xcytrin, una texafirina di gadolinio (motexafin gadolinium), è stata valutata in studi clinici di fase III contro le metastasi cerebrali e in studi clinici di fase I per i tumori cerebrali primari.
ATMPnEdit
9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-metossietil)-porficene è stato valutato come agente per applicazioni dermatologiche contro la psoriasi vulgaris e il cancro superficiale della pelle non-melanoma.
Ftalocianina di zincoModifica
Una formulazione liposomiale di ftalocianina di zinco (CGP55847) è stata sottoposta a studi clinici (Fase I/II, Svizzera) contro i carcinomi a cellule squamose del tratto aerodigestivo superiore. Le ftalocianine (PC) sono collegate alle porfirine tetra-aza. Invece di quattro atomi di carbonio a ponte nelle posizioni meso, come per le porfirine, le PC hanno quattro atomi di azoto che collegano le subunità pirroliche. Le PC hanno anche un percorso coniugato esteso: un anello benzenico è fuso alle posizioni β di ciascuna delle quattro subunità pirroliche. Questi anelli rafforzano l’assorbimento del cromoforo a lunghezze d’onda maggiori (rispetto alle porfirine). La banda di assorbimento delle PC è quasi due ordini di grandezza più forte della banda Q più alta dell’ematoporfirina. Queste caratteristiche favorevoli, insieme alla capacità di funzionalizzare selettivamente la loro struttura periferica, rendono i PC favorevoli candidati fotosensibilizzatori.
Un derivato solfonato di PC in alluminio (Photosense) è entrato in studi clinici (Russia) contro i tumori maligni della pelle, del seno e del polmone e il cancro del tratto gastrointestinale. La solfonazione aumenta significativamente la solubilità della PC in solventi polari tra cui l’acqua, aggirando la necessità di veicoli di consegna alternativi.
PC4 è un complesso di silicio in fase di studio per la sterilizzazione dei componenti del sangue contro i tumori umani di colon, seno e ovaie e contro il glioma.
Un difetto di molti dei metallo-PC è la loro tendenza ad aggregare in tampone acquoso (pH 7,4), con conseguente diminuzione, o perdita totale, della loro attività fotochimica. Questo comportamento può essere minimizzato in presenza di detergenti.
Le porfirazine cationiche metallizzate (PZ), tra cui PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ e GaPZ+, sono state testate in vitro su cellule V-79 (fibroblasti polmonari di criceto cinese). Questi fotosensibilizzatori mostrano una sostanziale tossicità al buio.
NaftalocianineModifica
Le naftalocianine (NC) sono un derivato esteso del PC. Hanno un anello di benzene aggiuntivo attaccato ad ogni subunità di isoindolo alla periferia della struttura del PC. Di conseguenza, le NC assorbono fortemente a lunghezze d’onda ancora più lunghe (circa 740-780 nm) rispetto alle PC (670-780 nm). Questo assorbimento nella regione del vicino infrarosso rende gli NC candidati per i tumori altamente pigmentati, compresi i melanomi, che presentano notevoli problemi di assorbimento per la luce visibile.
Tuttavia, i problemi associati ai fotosensibilizzatori NC includono una minore stabilità, poiché si decompongono in presenza di luce e ossigeno. I Metallo-NC, che mancano di ligandi assiali, hanno la tendenza a formare aggregati H in soluzione. Questi aggregati sono fotoinattivi, compromettendo così l’efficacia fotodinamica degli NC.
La naftalocianina di silicio attaccata al copolimero PEG-PCL (poli(etilenglicole)-blocco-poli(ε-caprolattone)) si accumula selettivamente nelle cellule tumorali e raggiunge una concentrazione massima dopo circa un giorno. Il composto fornisce in tempo reale immagini di fluorescenza nel vicino infrarosso (NIR) con un coefficiente di estinzione di 2,8 × 105 M-1 cm-1 e una fototerapia combinatoria con doppi meccanismi terapeutici fototermici e fotodinamici che possono essere appropriati per i tumori resistenti all’adriamicina. Le particelle avevano una dimensione idrodinamica di 37,66 ± 0,26 nm (indice di polidispersità = 0,06) e una carica superficiale di -2,76 ± 1,83 mV.
Gruppi funzionaliModifica
L’alterazione della funzionalità periferica dei cromofori di tipo porfirina può influenzare l’attività fotodinamica.
Le porfirine di platino diamino mostrano un’elevata attività antitumorale, dimostrando l’effetto combinato della citotossicità del complesso di platino e dell’attività fotodinamica delle specie di porfirine.
Sono stati studiati derivati di PC con carica positiva. Si ritiene che le specie cationiche si localizzino selettivamente nei mitocondri.
Sono stati studiati derivati cationici di zinco e rame. Il PC complessato con zinco caricato positivamente è meno fotodinamicamente attivo della sua controparte neutra in vitro contro le cellule V-79.
Le porfirine cationiche solubili in acqua con gruppi funzionali nitrofenili, aminofenili, idrossifenili e/o piridiniumili mostrano una citotossicità variabile alle cellule tumorali in vitro, a seconda della natura dello ione metallico (Mn, Fe, Zn, Ni) e del numero e del tipo di gruppi funzionali. Il derivato piridiniumilico del manganese ha mostrato la più alta attività fotodinamica, mentre l’analogo del nichel è fotoinattivo.
Un altro complesso metallo-porfirina, il chelato di ferro, è più fotoattivo (verso l’HIV e il virus dell’immunodeficienza simica nelle cellule MT-4) dei complessi del manganese; il derivato dello zinco è fotoinattivo.
I composti idrofili solfonati di porfirine e PC (AlPorphyrin e AlPC) sono stati testati per l’attività fotodinamica. Gli analoghi disolfonati (con gruppi solfonati sostituiti adiacenti) hanno mostrato una maggiore attività fotodinamica rispetto alle loro controparti di-(simmetriche), mono-, tri- e tetra-solfonate; l’attività tumorale aumentava con l’aumentare del grado di solfonazione.
Terza generazioneModifica
Molti fotosensibilizzatori sono scarsamente solubili in mezzi acquosi, in particolare a pH fisiologico, limitando il loro uso.
Le strategie di consegna alternative vanno dall’uso di emulsioni olio-in-acqua (o/w) a veicoli di trasporto come liposomi e nanoparticelle. Anche se questi sistemi possono aumentare gli effetti terapeutici, il sistema di trasporto può inavvertitamente diminuire la resa quantica “osservata” dell’ossigeno singoletto (ΦΔ): l’ossigeno singoletto generato dal fotosensibilizzatore deve diffondere fuori dal sistema di trasporto; e poiché si ritiene che l’ossigeno singoletto abbia un raggio d’azione stretto, potrebbe non raggiungere le cellule bersaglio. Il vettore può limitare l’assorbimento della luce, riducendo la resa dell’ossigeno singoletto.
Un’altra alternativa che non presenta il problema della dispersione è l’uso di società. Le strategie includono il collegamento diretto dei fotosensibilizzatori a molecole biologicamente attive come gli anticorpi.
MetallazioneModifica
Vari metalli si formano in complessi con macrocicli fotosensibilizzatori. Molti fotosensibilizzatori di seconda generazione contengono uno ione metallico centrale chelato. I principali candidati sono metalli di transizione, anche se sono stati sintetizzati fotosensibilizzatori coordinati a metalli del gruppo 13 (Al, AlPcS4) e del gruppo 14 (Si, SiNC e Sn, SnEt2).
Lo ione metallico non conferisce al complesso una fotoattività definita. I complessi di rame (II), cobalto (II), ferro (II) e zinco (II) di Hp sono tutti fotoinattivi in contrasto con le porfirine senza metallo. Tuttavia, i fotosensibilizzatori di texafirina e PC non contengono metalli; solo i metallo-complessi hanno dimostrato un’efficiente fotosensibilizzazione.
Lo ione metallico centrale, legato da un certo numero di fotosensibilizzatori, influenza fortemente le proprietà fotofisiche del fotosensibilizzatore. La chelazione di metalli paramagnetici a un cromoforo PC sembra accorciare i tempi di vita del tripletto (fino all’intervallo di nanosecondi), generando variazioni nella resa quantica del tripletto e nel tempo di vita del tripletto fotoeccitato.
Alcuni metalli pesanti sono noti per migliorare il passaggio tra sistemi (ISC). In generale, i metalli diamagnetici promuovono l’ISC e hanno una lunga vita di tripletto. Al contrario, le specie paramagnetiche disattivano gli stati eccitati, riducendo la vita dello stato eccitato e impedendo le reazioni fotochimiche. Tuttavia, le eccezioni a questa generalizzazione includono rame octaethylbenzochlorin.
Molte specie metalliche paramagnetiche di texaphyrin mostrano un tempo di vita di tripletta nell’intervallo di nanosecondi. Questi risultati sono rispecchiati dai PC metallizzati. I PC metallizzati con ioni diamagnetici, come Zn2+, Al3+ e Ga3+, generalmente producono fotosensibilizzatori con rendimenti quantici e tempi di vita desiderabili (ΦT 0.56, 0.50 e 0.34 e τT 187, 126 e 35 μs, rispettivamente). Il fotosensibilizzatore ZnPcS4 ha una resa quantica dell’ossigeno singoletto di 0,70; quasi due volte quella della maggior parte degli altri mPC (ΦΔ almeno 0,40).
Espanso metallo-porfirineModifica
Le porfirine espanse hanno una cavità centrale di legame più grande, aumentando la gamma di potenziali metalli.
Le metallo-porfirine diamagnetiche hanno mostrato proprietà fotofisiche; alti rendimenti quantici di tripletto ed efficiente generazione di ossigeno singoletto. In particolare, i derivati dello zinco e del cadmio mostrano rendimenti quantici di tripletto vicini all’unità. Al contrario, le metallo-texafirine paramagnetiche, Mn-Tex, Sm-Tex e Eu-Tex, hanno rendimenti quantici di tripletta non rilevabili. Questo comportamento è parallelo a quello osservato per le corrispondenti metallo-porfirine.
Il derivato cadmio-texafirina ha mostrato un’attività fotodinamica in vitro contro le cellule di leucemia umana e i batteri Gram positivi (Stafilococco) e Gram negativi (Escherichia coli). Anche se gli studi di follow-up sono stati limitati con questo fotosensibilizzatore a causa della tossicità dello ione di cadmio complessato.
Una seco-porfirina zinco-metallata ha un alto rendimento quantico di ossigeno singoletto (ΦΔ 0,74). Questo fotosensibilizzatore espanso simile alla porfirina ha mostrato la migliore capacità di fotosensibilizzazione dell’ossigeno singoletto di qualsiasi seco-porfirina riportata. I derivati del platino e del palladio sono stati sintetizzati con rendimenti quantici dell’ossigeno singoletto di 0,59 e 0,54, rispettivamente.
Metallochlorins/bacteriochlorinsEdit
Le purpurine di stagno (IV) sono più attive rispetto alle analoghe purpurine di zinco (II), contro i tumori umani.
I derivati solfonati delle benzoclorine hanno dimostrato una ridotta risposta fototerapeutica contro le cellule della leucemia murina L1210 in vitro e il carcinoma a cellule uroteliali trapiantato nei ratti, mentre le benzoclorine metalliche allo stagno (IV) hanno mostrato un maggiore effetto fotodinamico nello stesso modello tumorale.
L’ottaetilbenzoclorina di rame ha dimostrato una maggiore fotoattività nei confronti delle cellule leucemiche in vitro e in un modello di tumore alla vescica del ratto. Può derivare dalle interazioni tra il gruppo iminio cationico e le biomolecole. Tali interazioni possono consentire reazioni di trasferimento di elettroni attraverso lo stato singoletto eccitato di breve durata e portare alla formazione di radicali e ioni radicali. Il derivato senza rame ha mostrato una risposta tumorale con brevi intervalli tra la somministrazione del farmaco e l’attività fotodinamica. Una maggiore attività in vivo è stata osservata con l’analogo dello zinco benzochlorin.
Metallo-phthalocyaninesEdit
Le proprietà dei PC sono fortemente influenzate dallo ione metallico centrale. La coordinazione di ioni metallici di transizione dà metallo-complessi con brevi tempi di vita del tripletto (intervallo di nanosecondi), con conseguenti rendimenti quantici e tempi di vita diversi del tripletto (rispetto agli analoghi non metallizzati). Metalli diamagnetici come lo zinco, l’alluminio e il gallio, generano metallo-ftalocianine (MPC) con alti rendimenti quantici di tripletta (ΦT ≥ 0,4) e brevi tempi di vita (ZnPCS4 τT = 490 Fs e AlPcS4 τT = 400 Fs) e alti rendimenti quantici di ossigeno singoletto (ΦΔ ≥ 0,7). Di conseguenza, ZnPc e AlPc sono stati valutati come fotosensibilizzatori di seconda generazione attivi contro alcuni tumori.
Metallo-naftocianinesulfobenzo-porfirazine (M-NSBP)Edit
Aluminium (Al3+) è stato coordinato con successo a M-NSBP. Il complesso risultante ha mostrato attività fotodinamica contro i topi Balb/c portatori di tumore EMT-6 (l’analogo disolfonato ha dimostrato una maggiore fotoattività rispetto al mono-derivato).
Metallo-naftalocianineModifica
Il lavoro con NC di zinco con vari sostituenti amido ha rivelato che la migliore risposta fototerapeutica (carcinoma polmonare di Lewis nei topi) con un analogo tetrabenzamido. Complessi di silicio (IV) NC con due ligandi assiali in anticipo i ligandi minimizzano l’aggregazione. Gli analoghi disostituiti come potenziali agenti fotodinamici (un NC silossano sostituito con due ligandi metossietilenglicoli) sono un efficiente fotosensibilizzatore contro il carcinoma polmonare di Lewis nei topi. SiNC2 è efficace contro le cellule di fibrosarcoma MS-2 dei topi Balb/c. I NC silossani possono essere fotosensibilizzatori efficaci contro i tumori EMT-6 nei topi Balb/c. La capacità dei derivati metallo-NC (AlNc) di generare ossigeno singoletto è più debole degli analoghi (solfonati) metallo-PC (AlPC); secondo quanto riferito 1,6-3 ordini di grandezza in meno.
Nei sistemi di porfirine, lo ione zinco (Zn2+) sembra ostacolare l’attività fotodinamica del composto. Al contrario, nei sistemi π superiori/espansi, i coloranti zinco-chelati formano complessi con risultati da buoni a elevati.
Un ampio studio sulle texafirine metallizzate focalizzato sugli ioni metallici lantanidi (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm e Yb ha scoperto che quando il diamagnetico Lu (III) è stato complessato alla texafirina, si è generato un efficace fotosensibilizzatore (Lutex). Tuttavia, usando lo ione paramagnetico Gd (III) per il metallo Lu, non si è esibita alcuna attività fotodinamica. Lo studio ha trovato una correlazione tra i tempi di vita degli stati eccitati e dei tripletti e il tasso di ISC dei complessi diamagnetici della texafirina, Y (III), In (III) e Lu (III) e il numero atomico del catione.
Le metallo-texafirine paramagnetiche hanno mostrato una rapida ISC. I tempi di vita dei tripletti erano fortemente influenzati dalla scelta dello ione metallico. Gli ioni diamagnetici (Y, In e Lu) hanno mostrato tempi di vita di tripletta che vanno da 187, 126 e 35 μs, rispettivamente. Tempi di vita comparabili per le specie paramagnetiche (Eu-Tex 6.98 μs, Gd-Tex 1.11, Tb-Tex < 0.2, Dy-Tex 0.44 × 10-3, Ho-Tex 0.85 × 10-3, Er-Tex 0.76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 e Yb-Tex 0,46) sono stati ottenuti.
Tre complessi paramagnetici misurati significativamente inferiori alle metallo-texapirine diamagnetiche.
In generale, i rendimenti quantici di ossigeno singoletto hanno seguito da vicino i rendimenti quantici di tripletto.
Le varie texaphyrin diamagnetiche e paramagnetiche studiate hanno un comportamento fotofisico indipendente rispetto al magnetismo di un complesso. I complessi diamagnetici sono stati caratterizzati da rendimenti quantici di fluorescenza relativamente alti, tempi di vita di singoletto e tripletto eccitati e rendimenti quantici di ossigeno singoletto; in netto contrasto con le specie paramagnetiche.
Le specie diamagnetiche cariche +2 sembrano mostrare una relazione diretta tra i loro rendimenti quantici di fluorescenza, i tempi di vita dello stato eccitato, il tasso di ISC e il numero atomico dello ione metallico. Il più grande tasso diamagnetico ISC è stato osservato per Lu-Tex; un risultato attribuito all’effetto dell’atomo pesante. L’effetto dell’atomo pesante è stato riscontrato anche per i rendimenti quantici e i tempi di vita dei tripletti Y-Tex, In-Tex e Lu-Tex. I rendimenti quantici dei tripletti e i tempi di vita sono entrambi diminuiti con l’aumento del numero atomico. La resa quantica dell’ossigeno singoletto era correlata a questa osservazione.
Le proprietà fotofisiche mostrate dalle specie paramagnetiche erano più complesse. I dati/comportamenti osservati non erano correlati al numero di elettroni spaiati situati sullo ione metallico. Per esempio:
- I tassi di ISC e i tempi di vita della fluorescenza diminuivano gradualmente con l’aumentare del numero atomico.
- I cromofori Gd-Tex e Tb-Tex mostravano (nonostante un maggior numero di elettroni spaiati) tassi più lenti di ISC e tempi di vita più lunghi rispetto a Ho-Tex o Dy-Tex.
Per ottenere una distruzione selettiva delle cellule bersaglio, pur proteggendo i tessuti normali, il fotosensibilizzante può essere applicato localmente all’area bersaglio, oppure gli obiettivi possono essere illuminati localmente. Le condizioni della pelle, tra cui l’acne, la psoriasi e anche i tumori della pelle, possono essere trattati topicamente e illuminati localmente. Per i tessuti interni e i tumori, i fotosensibilizzatori somministrati per via endovenosa possono essere illuminati utilizzando endoscopi e cateteri a fibre ottiche.
I fotosensibilizzatori possono colpire specie virali e microbiche, compresi HIV e MRSA. Usando la PDT, gli agenti patogeni presenti nei campioni di sangue e di midollo osseo possono essere decontaminati prima che i campioni siano utilizzati ulteriormente per trasfusioni o trapianti. La PDT può anche sradicare un’ampia varietà di patogeni della pelle e delle cavità orali. Data la gravità che hanno assunto gli agenti patogeni resistenti ai farmaci, c’è una crescente ricerca sulla PDT come nuova terapia antimicrobica.