Scopo: Il nostro primo obiettivo era quello di valutare la fattibilità della somministrazione di una combinazione di Doxil, una formulazione liposomica pegilata di doxorubicina, e cisplatino e per determinare la dose massima tollerata della combinazione. Un obiettivo secondario era quello di esaminare il picco di Doxil e i livelli plasmatici post-iniezione di 7 giorni ai vari livelli di dose testati.
Metodi: I pazienti con tumori solidi avanzati sono stati trattati ogni 4 settimane con cisplatino il giorno 1 e Doxil il giorno 2. Nei primi tre livelli di dose, la dose di Doxil è stata fissata a 40 mg/m(2), mentre la dose di cisplatino è stata aumentata da 40 a 50 e 60 mg/m(2). Al quarto e quinto livello di dose, la dose di cisplatino è stata fissata a 60 mg/m(2), mentre la dose di Doxil è stata aumentata a 50 e a 60 mg/m(2). I livelli plasmatici di Doxil (doxorubicina-equivalente) sono stati misurati mediante un test di cromatografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento della fluorescenza a 1 ora e 7 giorni dopo l’infusione di Doxil.
Risultati: Ventisei pazienti sono entrati nello studio. Ventiquattro pazienti hanno completato un minimo di 2 cicli ed erano completamente valutabili per la tossicità e l’efficacia. Diciotto pazienti avevano ricevuto una chemioterapia precedente, 11 di loro con regimi contenenti antracicline. Un totale di 177 cicli sono stati somministrati nell’ambito dello studio. In 12 pazienti, il cisplatino è stato interrotto dopo 1-13 cicli, e Doxil è stato continuato da solo per 1-22 cicli. Tutti gli altri pazienti hanno ricevuto entrambi i farmaci fino all’interruzione della terapia. Le tossicità dose-limitanti sono state neutropenia e mucosite. La neutropenia di grado 4 è stata osservata in 3 pazienti (uno con febbre neutropenica) ai livelli di dose 4 e 5. La mucosite di grado 3 è stata osservata in 4 pazienti ai livelli di dose 3, 4 e 5. Al contrario, la manifestazione di eritrodisestesia palmare-plantare più grave è stata di grado 2 osservata in 1 solo paziente. Le risposte tumorali hanno incluso sette risposte parziali, di cui tre in pazienti con cancro ovarico. In quattro dei sette pazienti che hanno risposto, il tempo alla progressione della malattia ha superato 1 anno. I livelli di Doxil 1-h (C(max) equivalente) sono stati valutati in 20 pazienti. Il Doxil C(max) medio (mg/l plasma) è aumentato gradualmente con l’aumento della dose da 14,7 +/- 1,9 per 40 mg/m(2), a 17,3 +/- 3,0 per 50 mg/m(2), e 23,3 +/- 5,5 per 60 mg/m(2). La C(max) di 60 mg/m(2) era simile ai dati ottenuti in studi clinici paralleli presso il nostro istituto con Doxil a singolo agente a 60 mg/m(2). Tuttavia, i livelli post-infusione di Doxil a 7 giorni erano significativamente più bassi nei pazienti che ricevevano la combinazione Doxil-cisplatino rispetto a quelli che ricevevano Doxil come singolo agente.
Conclusione: Doxil può essere somministrato alla massima dose tollerata (50 mg/m(2) ogni 4 settimane) in combinazione con 60 mg/m(2) di cisplatino, senza evidenza di importanti tossicità sovrapposte. L’incidenza e la gravità dell’eritrodesia palmare-plantare sembrano essere diminuite, in confronto ai dati disponibili per Doxil come singolo agente. I dati sulla concentrazione plasmatica indicano una clearance accelerata di Doxil quando viene somministrato dopo il cisplatino.