Skin Examination: An Important Diagnostic Tool in Renal Failure Patients

Abstract

L’insufficienza renale è comune negli Stati Uniti con una prevalenza stimata di 660.000 pazienti con malattia renale allo stadio terminale trattati nel 2015 . Le cause dell’insufficienza renale sono molte, e le complicazioni da insufficienza renale, malattia sottostante e trattamento non sono infrequenti. Esempi di manifestazioni cutanee comuni includono xerosi, cambiamenti pigmentari e distrofie delle unghie. I frequenti cambiamenti cutanei specifici della malattia possono essere utili nella diagnosi dei disturbi primari che portano alla malattia renale o alla gravità della malattia, tra cui la bullosis diabeticorum, la sclerodattilia o la vasculite leucoctoclastica. Alcuni cambiamenti cutanei, come gli angiocheratomi multipli della malattia di Fabry o i neurofibromi plessiformi della neurofibromatosi, sono patognomonici dei disordini genetici, che portano spesso all’insufficienza renale. Un attento esame della pelle può fornire indizi cruciali per la diagnosi della causalità dell’insufficienza renale e aiutare a monitorare le complicazioni.

© 2018 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

Storicamente, la diagnosi in medicina si basava principalmente sull’ottenimento di un’anamnesi accurata e sull’esecuzione di un’ispezione visiva. L’accessibilità di test di laboratorio facilmente ottenibili e sofisticati e di attrezzature diagnostiche ha notevolmente migliorato la capacità della professione medica di diagnosticare accuratamente una moltitudine di malattie. C’è un pericolo, tuttavia, nel fare affidamento su questi test che portano all’esclusione di un’attenta ispezione visiva del paziente. Gli indizi ottenuti da tale esame possono essere cruciali nel determinare quali test e studi di imaging considerare per primi. Basare la valutazione di laboratorio sugli indizi forniti da un esame dermatologico e riconoscere i primi segni cutanei della malattia riduce la morbilità del paziente e i costi medici. La familiarità con gli indizi diagnostici osservati da un accurato esame della pelle è quindi essenziale. La nefrologia è una delle molte specialità in cui la pelle può fornire indizi diagnostici precoci sull’eziologia della malattia. Inoltre, può fornire una finestra per il riconoscimento tempestivo degli effetti collaterali e delle complicazioni del trattamento.

Modifiche cutanee aspecifiche

Le manifestazioni cutanee aspecifiche si trovano in oltre la metà di tutti i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Tra le più comuni vi sono i cambiamenti pigmentari, i cambiamenti delle unghie e la xerosi/citosi. Cambiamenti specifici associati all’eziologia dell’insufficienza renale sono anche comuni, compresi i cambiamenti associati al diabete, ai disturbi del tessuto connettivo e ai disturbi genetici come la malattia di Fabry. Si possono vedere disturbi associati alla ESRD come la calcifillassi, il gelo uremico o la dermopatia fibrosante nefrogenica.

Ci sono diversi cambiamenti pigmentari che sono stati riportati nei pazienti ESRD, tra cui iperpigmentazione, pallore, uno scolorimento grigio ardesia e una tonalità gialla della pelle. Il pallore è probabilmente legato all’anemia, mentre lo scolorimento grigio ardesia è dovuto al deposito di emosiderina. L’ingiallimento della pelle può essere visto a causa della deposizione di carotenoidi e urocromi all’interno della pelle e del tessuto sottocutaneo. L’iperpigmentazione è più prominente nelle aree esposte al sole ed è attribuita all’aumento della melanina cutanea dovuto all’eccesso di ormone beta-melanocitario stimolante.

Poiché l’ormone beta-melanocitario stimolante, i carotinoidi e gli urocromi sono scarsamente dializzati, la tinta gialla e l’iperpigmentazione possono essere persistenti e progressive nonostante un adeguato trattamento dialitico. Un aumento dell’ormone beta-melanocito-stimolante è anche ritenuto responsabile dell’aspetto delle unghie a metà (noto anche come unghie di Lindsay) che si verifica fino al 40% dei pazienti ESRD. Ciò coinvolge le unghie delle mani più frequentemente delle unghie dei piedi e si presenta come una colorazione rossastra o marrone del 20-60% distale dell’unghia e una colorazione bianca prossimale. Questo si risolve con il trapianto renale (Fig. 1).

La xerosi significativa (pelle secca) si nota nel 50-90% dei pazienti con ESRD e persiste o peggiora in molti pazienti nonostante la dialisi. È spesso accompagnata da prurito anche se la correlazione del prurito alla gravità della xerosi è scarsa. I cambiamenti cutanei ittiosiformi, caratterizzati da pelle secca, spesse squame romboidali e fessure sono frequentemente osservati. Le teorie riguardanti l’eziologia della xerosi nell’insufficienza renale includono l’alterazione strutturale della pelle osservata con la frammentazione delle fibre elastiche e l’atrofia delle ghiandole sudoripare e sebacee eccrine, la perdita di integrità dello strato corneo e l’ipervitaminosi A con conseguente alterazione della maturazione dello strato corneo. Anche il trattamento diuretico può avere un ruolo. La gestione della xerosi con emollienti contenenti acido salicilico o urea e un regime di cura della pelle delicato può essere utile. Il prurito è riportato nel 12-90% dei pazienti e può avere un grave impatto sulla qualità della vita. I pazienti possono presentare escoriazioni, lichenificazione della pelle (chiazze cutanee spesse e coriacee dovute all’irritazione), prurigo nodularis (“scratch bumps”), e l’accentuazione dei disturbi perforanti (disturbi con conseguente eliminazione transepidermica di collagene alterato e detriti dermici) dovuti al fenomeno di Koebner. Nel fenomeno Koebner, le lesioni cutanee si sviluppano in aree di trauma. Si ritiene che molteplici fattori siano importanti nella patogenesi del prurito, tra cui xerosi, proliferazione e degranulazione dei mastociti, squilibrio metabolico con iperparatiroidismo, ipercalciuria, iperfosfatemia, aumento del livello di alluminio, aumento delle citochine pruritiche circolanti, anomalie nell’innervazione cutanea e potenziale allergia ai componenti delle membrane da dialisi.

Il trapianto di rene generalmente risolve il prurito, mentre l’inizio della dialisi ha un effetto riportato in modo variabile. La gestione è impegnativa. I sintomi possono migliorare con un’idratazione ottimale della pelle utilizzando emollienti e un regime di cura della pelle delicato. L’uso di antistaminici, corticosteroidi topici, inibitori topici della calcineurina, retinoidi topici e orali, antagonisti della serotonina, carbone attivo, colestiramina, talidomide, agopuntura, crioterapia, antagonisti degli oppioidi, deplezione topica della sostanza P e cheratolitici topici è stato provato e tutti questi prodotti sono di benefici variabili. La fototerapia a raggi ultravioletti B è spesso benefica, ma non è facilmente disponibile in alcune comunità, richiede un ulteriore impegno di tempo del paziente oltre a quello richiesto dalla dialisi, e può aumentare il rischio di cancro della pelle. I pazienti pruritici con iperparatiroidismo possono beneficiare della paratiroidectomia.

Eziologia dell’insufficienza renale

L’eziologia della malattia renale, così come gli indizi che suggeriscono la presenza di compromissione renale in pazienti non ancora diagnosticati, possono essere identificati dall’esame cutaneo. Secondo l’U.S. Renal Data System 2015 Annual Data Report, le principali cause di ESRD negli Stati Uniti sono il diabete e l’ipertensione . Altri disturbi potenzialmente risultanti nell’insufficienza renale, come la vasculite, l’infezione e diverse malattie genetiche, possono provocare cambiamenti cutanei che forniscono indizi per la diagnosi all’esame.

Diabete mellito

Le complicazioni del diabete mellito hanno rappresentato lo sviluppo dell’insufficienza renale di nuova insorgenza nel 37% dei pazienti negli Stati Uniti nel 2015 . La malattia cutanea può essere la caratteristica di presentazione del diabete o può svilupparsi in qualsiasi punto durante il corso della malattia; le manifestazioni cutanee possono essere specifiche per il diabete o presenti con maggiore frequenza tra i diabetici mentre anche potenzialmente presenti nella popolazione non diabetica. Tra questi disturbi ci sono l’acanthosis nigricans, la dermopatia diabetica, lo scleredema diabeticorum, la necrobiosis lipoidica diabeticorum, la rubeosis faceii, la bullosis diabeticorum e i disturbi perforanti. Infezioni cutanee, psoriasi, xantoma eruttivo e acrocordoni multipli sono anche comuni nei diabetici.

Le lesioni cutanee dell’acantosis nigricans consistono in placche ispessite, vellutate e iperpigmentate che si vedono più frequentemente nelle pieghe del collo, ascelle e inguine. L’acantosis nigricans è associata all’iperinsulinemia. L’iperinsulinemia gioca anche un ruolo nello sviluppo degli acrochordons, neoplasie benigne peduncolate della pelle o “skin tags”, che favoriscono anche le pieghe della pelle. Sia l’acanthosis nigricans che gli acrochrodons possono precedere lo sviluppo del diabete clinico.

La dermopatia diabetica è caratterizzata da piccole depressioni atrofiche simili a cicatrici che si verificano sugli stinchi dei pazienti diabetici; la sua presenza è associata a complicazioni microangiopatiche del diabete, come nefropatia, neuropatia e retinopatia. La correlazione con la nefropatia e le altre complicazioni microangiopatiche si osserva anche con la rubeosis facei diabeticorum. Questo disturbo si presenta in circa il 3-5% dei diabetici come arrossamento del viso ed è una condizione microangiopatica spesso trascurata. La necrobiosi lipopidica diabeticorum, anche se rara, è un disturbo clinicamente caratteristico che è stato associato al diabete mellito. Si presenta come placche ben definite di colore da rosso-marrone a giallo-arancio, spesso con pelle centrale cerosa, atrofica e occasionalmente erosa. Il carcinoma a cellule squamose può svilupparsi nelle aree erose. La gestione è difficile, e sono state provate diverse modalità di trattamento tra cui corticosteroidi topici o intralesionali, terapia con luce ultravioletta e terapia combinata dipiridamolo/aspirina. Le principali teorie suggeriscono che la microangiopatia gioca un ruolo significativo nella patogenesi della malattia, e può precedere o seguire una diagnosi di diabete. Necrobiosis lipopidica diabeticorum può verificarsi anche in pazienti non diabetici (Fig. 2).

Scleredema diabeticorum e bullosis diabeticorum sono generalmente visti in pazienti con diabete mellito di lunga data. Nello scleredema diabeticorum, c’è una degradazione delle fibre di collagene nella pelle. Questo disturbo si manifesta come un ispessimento e un indurimento della pelle, che generalmente si verifica sulla nuca, sulla schiena e sulle spalle. L’eritema può essere presente. Il trattamento è impegnativo, anche se la terapia ultravioletta A/PUVA può essere utile. La bullosis diabeticorum è un disturbo non infiammatorio della pelle acrale nei diabetici che si verifica spontaneamente e generalmente guarisce senza trattamento in 2-6 settimane. Può verificarsi un’infezione cutanea secondaria. La biopsia cutanea può essere necessaria per distinguere questo disturbo da malattie bollose simili come la porfiria cutanea tarda, la pseudoporfiria e l’eruzione bollosa da farmaci, che si verificano anche in questa popolazione di pazienti.

I disturbi perforanti si presentano come papule ipercheratotiche o noduli, che sono siti di estrusione transepidermica di cheratina alterata o tessuto connettivo dermico e detriti cellulari. Esistono diverse entità: Malattia di Kyrle, follicolite perforante, elastosi perforans serpiginosa, collagenosi perforante reattiva e dermatosi perforante acquisita. La collagenosi perforante reattiva, la dermatosi perforante acquisita e la follicolite perforante sono riportate in associazione al diabete e all’insufficienza renale cronica. C’è una sovrapposizione tra i disturbi perforanti e i criteri diagnostici di differenziazione non sono ben definiti. Le papule si verificano prevalentemente sulle estremità e sulle natiche in corrispondenza delle unità follicolari. Le lesioni sono spesso molto pruritiche e possono essere scambiate per escoriazioni o follicoliti. La tretinoina o la fototerapia possono essere utili dal punto di vista terapeutico, e l’infezione secondaria non è rara. Il disturbo può risolversi dopo il trapianto renale.

Disturbi vascolari e malattie del tessuto connettivo

I disturbi vascolari giocano comunemente un ruolo nello sviluppo dell’insufficienza renale. I danni vascolari possono derivare da infezioni, malattie reumatologiche, tumori, emboli, farmaci e molteplici altre cause.

Il lupus eritematoso sistemico è stata la causa reumatologica più comunemente riportata di ESRD negli Stati Uniti nel 2015. L’insufficienza renale si verifica più comunemente nei pazienti con DNA a doppio filamento notato sul test anticorpale. Più marcatori cutanei per il lupus eritematoso sistemico possono essere visti tra cui una eruzione “farfalla” che consiste in eritema facciale sulla regione malare (zigomo) del viso, fotosensibilità, ipopigmentazione o scolorimento violaceo delle dita con fenomeno di Reynaud, alopecia (perdita di capelli), e ulcerazione delle mucose.

Un altro disturbo reumatologico che può portare a insufficienza renale è la sclerosi sistemica. La malattia renale acuta o cronica si verifica in meno del 20% di questi pazienti, ma è spesso precipitosa e associata a ipertensione maligna. Il coinvolgimento renale può essere preceduto da un cambiamento fibrotico della pelle rapidamente progressivo, visto come un ispessimento della pelle all’esame. Altri segni cutanei della sclerosi sistemica includono calcinosi cutanea, disturbi pigmentari, fenomeno di Reynaud, teleangectasia e sclerodattilia (ispessimento e irrigidimento della pelle delle dita).

Vasculite e compromissione vascolare colpiscono frequentemente più organi, compresa la pelle. La vasculite leucocitoclastica (LCV) si riferisce al danno dei piccoli vasi dovuto all’infiltrazione di leucociti, generalmente neutrofili. Sulla pelle, la LCV si presenta spesso come porpora palpabile. Clinicamente questo si presenta come papule eritematose di 1-3 mm, generalmente rotonde, che possono coalizzarsi per formare placche, e occasionalmente progredire in bolle o ulcerazioni. Come suggerisce il nome, le lesioni sono palpabili, anche se questo può essere sottile. La porpora palpabile si nota di solito su aree dipendenti della pelle, come la parte inferiore delle gambe o le natiche, e può verificarsi il fenomeno di Koebner. Tra i disturbi in cui si verifica la LCV ci sono la granulomatosi con poliangioite, la granulomatosi eosinofila con poliangioite, la crioglobulinemia, la porpora di Henoch-Schonlein e le infezioni. La vasculite dei grandi e medi vasi, vista anche nella granulomatosi con poliangioite così come in altre malattie come la poliarterite nodosa, di solito si manifesta nella pelle come bolle da infarto acuto, ulcerazioni, noduli cutanei, e livedo reticularis (una colorazione reticolare screziata di rosso e viola della pelle; Fig. 3; Tabella 1).

Genodermatosi

I marcatori cutanei possono essere utili per identificare diverse malattie genetiche con coinvolgimento sia cutaneo che renale. Tra questi ci sono la malattia di Fabry, la sindrome dell’unghia-patella, la neurofibromatosi e la neoplasia endocrina multipla 2B.

La malattia di Fabry è un disturbo X-linked con carenza di alfa-galattosidasi A, un enzima lisosomiale. L’ESRD si sviluppa in quasi tutti i maschi ed è frequente nelle femmine. Le manifestazioni cutanee includono angiocheratomi multipli. Gli angiocheratomi sono piccole papule vascolari che si trovano sulla pelle o sulla mucosa, spesso di colore rosso, che non scottano con la pressione. Possono ingrandirsi nel tempo e diventare raggruppati.

L’aspetto ipercheratotico o verrucoso (“come una verruca”) è comune con il progredire della malattia (Fig. 4). Ipoidrosi o anidrosi (sudorazione diminuita o assente), ipotricosi (diminuzione dei capelli), linfedema e fenomeno di Reynaud possono anche essere visti nella malattia di Fabry (Tabella 2).

La sindrome unghia-patella risulta in ESRD nel 15% circa dei casi . Il coinvolgimento delle unghie delle mani è più frequente di quello delle unghie dei piedi ed è più evidente a livello del pollice sulla mano e del 5° dito del piede. Le unghie sono displasiche; sono spesso piccole e strette e possono essere depresse, ispessite, scolorite o spaccate.

La neurofibromatosi può causare insufficienza renale dovuta a stenosi dell’arteria renale, infarto e aneurisma. Le manifestazioni cutanee comprendono lentiggini ascellari, macule café au lait (macule piatte e iperpigmentate), neurofibromi cutanei e neurofibromi plessiformi. La maggior parte dei pazienti lamentano prurito.

La neoplasia endocrina multipla 2B è una rara malattia genetica caratterizzata da feocromocitoma, carcinoma midollare della tiroide e neuromi. L’insufficienza renale può verificarsi a causa di malformazione renale o ipertensione. Le anomalie scheletriche possono includere cifoscoliosi o lordosi, lassità articolare e habitus marfanoide. Un aspetto caratteristico del viso si sviluppa a causa di neuromi della mucosa.

Complicazioni

I pazienti con ESRD possono anche sviluppare lesioni cutanee dovute alla terapia o alle complicazioni della malattia renale. I farmaci immunosoppressori usati per il controllo della malattia o il rigetto del trapianto possono predisporre i pazienti a infezioni cutanee e sistemiche. Il carcinoma a cellule squamose si verifica più frequentemente nei pazienti con trapianto renale che nella popolazione generale a causa della riduzione indotta dai farmaci dell’immunità mediata dalle cellule e può colpire oltre il 50% dei pazienti (Fig. 5).

Malignità come il sarcoma di Kaposi, il carcinoma a cellule basali e il melanoma si verificano anche più frequentemente in individui trapiantati. Disturbi della calcificazione, come la calcifillia, possono essere riconosciuti facilmente all’esame della pelle. Nella calcifillia, i pazienti possono presentarsi con livedo reticularis, porpora o noduli induriti prima che si verifichino ulcerazioni dolorose e necrosi della pelle. La diagnosi di dermopatia fibrosante nefrogenica può essere sospettata in un paziente con ispessimento della pelle e colorazione bronzea. L’esame regolare della pelle può permettere un intervento precoce di questi e altri disturbi.

Conclusione

Il coinvolgimento cutaneo è comune in molti disturbi renali. Un attento esame della pelle nei pazienti con insufficienza renale può essere un valido aiuto nella diagnosi e nel monitoraggio della terapia. La familiarità con i segni cutanei delle malattie sistemiche che possono causare l’insufficienza renale e le possibili complicazioni dermatologiche dell’ESRD e del trattamento dell’insufficienza renale è essenziale per massimizzare la diagnosi precoce e il corretto utilizzo delle risorse.

Dichiarazione di divulgazione

La dottoressa Karen M. Van de Velde-Kossmann non ha conflitti di interesse da rivelare.

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