Importanza: E-caderina (CDH1) è un gene di predisposizione al cancro mutato nelle famiglie che incontrano il cancro gastrico diffuso ereditario clinicamente definito (HDGC). Stime affidabili del rischio di cancro e dello spettro nei portatori di mutazioni germinali sono essenziali per la gestione. Per le famiglie senza mutazioni CDH1, la stratificazione del rischio basata sulla genetica non è stata possibile, con conseguenti opzioni cliniche limitate.
Obiettivi: Ricavare stime accurate dei rischi di cancro gastrico e mammario nei portatori di mutazioni CDH1 e determinare se mutazioni germinali in altri geni sono associate a HDGC.
Disegno, impostazione e partecipanti: Il test per le mutazioni germinali CDH1 è stato eseguito su 183 casi indice che soddisfano i criteri clinici per HDGC. La penetrazione è stata derivata da 75 famiglie positive alle mutazioni all’interno di questa e di altre coorti, comprendenti 3858 probandi (353 con cancro gastrico e 89 con cancro al seno). Il DNA germinale di 144 probandi HDGC privi di mutazioni CDH1 è stato esaminato utilizzando il sequenziamento mirato multiplex per 55 geni associati al cancro.
Esiti e misure principali: Stime accurate dei rischi di cancro gastrico e mammario nei portatori di mutazioni CDH1 e il contributo relativo di altri geni di predisposizione al cancro nei tumori gastrici familiari.
Conclusioni e rilevanza: Questa è la più grande serie riportata di portatori di mutazioni CDH1, che fornisce stime più precise dei rischi associati all’età di cancro gastrico e al seno che miglioreranno la consulenza dei portatori non affetti. Nelle famiglie HDGC senza mutazioni CDH1, l’analisi di CTNNA1 e di altri geni soppressori del tumore dovrebbe essere considerata. Le famiglie HDGC clinicamente definite possono ospitare mutazioni in geni (per esempio, BRCA2) con ramificazioni cliniche diverse da CDH1. Pertanto, proponiamo che la sindrome HDGC può essere meglio definita da mutazioni in CDH1 e geni strettamente correlati, piuttosto che attraverso criteri clinici che catturano famiglie con profili di suscettibilità eterogenei.