Simponi

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza degli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati di sicurezza descritti di seguito sono basati su 5 studi di fase 3 controllati, randomizzati, in doppio cieco, in pazienti con RA, PsA e AS (studi RA-1, RA-2, RA-3, PsA e AS). Questi 5 studi hanno incluso 639 pazienti trattati con controllo e 1659 pazienti trattati con SIMPONI, compresi 1089 con RA, 292 con PsA e 278 con AS. I dati di sicurezza di 1233 pazienti con colite ulcerosa trattati con SIMPONI, provenienti da 3 studi di fase 2/3, randomizzati, in doppio cieco e controllati, sono descritti di seguito (studi UC-1, UC-2 e UC-3). La proporzione di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse negli studi controllati di fase 3 fino alla settimana 16 in RA, PsA e AS era del 2% per i pazienti trattati con SIMPONI e del 3% per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione di SIMPONI negli studi controllati di fase 3 in RA, PsA e AS fino alla settimana 16 sono state sepsi (0,2%), aumento dell’alanina aminotransferasi (0,2%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (0,2%). Le reazioni avverse al farmaco più comuni che hanno portato all’interruzione attraverso la settimana 60 degli studiUC nei pazienti che hanno ricevuto l’induzione SIMPONI e 100 mg durante il mantenimento rispetto ai pazienti che hanno ricevuto l’induzione SIMPONI e il placebodurante il mantenimento sono stati rispettivamente la tubercolosi (0,3% contro 0,6%) e l’anemia (0,3% contro 0%).

Le reazioni avverse più gravi sono state:

• Infezioni gravi
• Malignità

Infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite sono state le reazioni avverse più comuni riportate negli studi combinati di fase 3 su RA, PsA e AS fino alla settimana 16, verificatesi nel 7% e 6% dei pazienti trattati con SIMPONI rispetto al 6% e 5% dei pazienti trattati con controllo, rispettivamente.

Infezioni

Negli studi controllati di fase 3 fino alla settimana 16 in RA, PsA e AS, le infezioni sono state osservate nel 28% dei pazienti trattati con SIMPONI rispetto al 25% dei pazienti trattati con il controllo. Per le infezioni gravi, vedere la sezione Avvertenze e precauzioni. Nello studio controllato di fase 2/3 dell’induzione di SIMPONI alla settimana 6 in UC, i tassi di infezioni erano simili nei pazienti trattati con SIMPONI 200/100 mg e nei pazienti trattati con placebo, ovvero circa il 12%. Attraverso la settimana 60, l’incidenza per anno paziente di infezioni era simile nei pazienti che hanno ricevuto SIMPONIinduzione e 100 mg durante il mantenimento rispetto ai pazienti che hanno ricevutoSIMPONI induzione e placebo durante la porzione di mantenimento dello studio UC.

Disturbi demielinizzanti

Nello studio controllato di fase 2/3 di SIMPONI induzione attraverso la settimana 6, non sono stati osservati casi di demielinizzazione nei pazienti trattati con SIMPONI 200/100 mg o con placebo. Attraverso la settimana 60, non ci sono stati casi di demielinizzazione nel gruppo SIMPONI 100 mg durante il mantenimento. Un caso di demielinizzazione del SNC è stato osservato nel gruppo di mantenimento con placebo in un paziente che aveva ricevuto SIMPONI 400/200 mg durante l’induzione.

Elevazioni degli enzimi epatici

Sono stati riportati casi di gravi reazioni epatiche, inclusa l’insufficienza epatica acuta in pazienti che hanno ricevuto bloccanti del TNF. Negli studi controllati di fase 3 di SIMPONI in pazienti con RA, PsA e AS fino alla settimana 16, si sono verificati aumenti delle ALT ≥ 5 x ULN nello 0,2% dei pazienti trattati con il controllo e nello 0,7% dei pazienti trattati con SIMPONI e aumenti delle ALT ≥ 3 x ULN nel 2% dei pazienti trattati con il controllo e nel 2% dei pazienti trattati con SIMPONI. Poiché molti dei pazienti negli studi di fase 3 per RA, PsA e AS stavano anche assumendo farmaci che causano aumenti degli enzimi epatici (ad es, NSAID, MTX), la relazione tra SIMPONI e l’innalzamento degli enzimi epatici non è chiara.

Negli studi UC di fase 2/3, l’incidenza di innalzamenti delle ALT≥ 5 x ULN era simile nei pazienti trattati con SIMPONI e in quelli trattati con placebo, ovvero circa l’1%, con una durata media del follow-up di 46 settimane e 18 settimane, rispettivamente. Aumenti delle ALT ≥ 3 x ULN si sono verificati nel 2,0% dei pazienti trattati con SIMPONI rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con placebo con una durata media del follow-up di 46 settimane e 18 settimane, rispettivamente.

Disturbi autoimmuni e autoanticorpi

Negli studi controllati di Fase 3 in pazienti con RA, PsA e AS fino alla settimana 14, non vi è stata alcuna associazione tra il trattamento SIMPONI e lo sviluppo di nuovi anticorpi anti-dsDNA positivi. Negli studi di Fase 3 in AR, PsA e AS fino a 1 anno di follow-up, il 4,0% dei pazienti trattati con SIMPONI e il 2,6% dei pazienti di controllo erano nuovamente positivi agli anticorpi antinucleo (ANA) (attiteri di 1:160 o superiori). La frequenza di anticorpi anti-dsDNA a 1 anno di follow-up non era comune nei pazienti che erano anti-dsDNA negativi al baseline.Through Settimana 60 degli studi UC, 3,5% dei pazienti che hanno ricevuto SIMPONIinduzione e 100 mg durante il mantenimento erano nuovamente ANA-positivi (a titoli di1:160 o superiore) rispetto al 3,5% dei pazienti che hanno ricevuto SIMPONI induzione e placebo durante la parte di mantenimento dello studio UC. La frequenza di anticorpi anti-dsDNA a 1 anno di follow-up nei pazienti che erano anti-dsDNA-negativi al basale è stata dello 0,5% nei pazienti che hanno ricevuto SIMPONI induzione e 100mg durante il mantenimento rispetto allo 0% nei pazienti che hanno ricevuto SIMPONI induzione e placebo durante il mantenimento.

Reazioni al sito di iniezione

Negli studi controllati di fase 3 fino alla settimana 16 in RA, PsA e AS, il 6% dei pazienti trattati con SIMPONI ha avuto reazioni al sito di iniezione rispetto al 2% dei pazienti trattati con controllo. La maggior parte delle reazioni al sito di iniezione erano lievi e la manifestazione più frequente era l’eritema del sito di iniezione.

Nello studio controllato di fase 2/3 alla settimana 6 in UC, il 3,4% dei pazienti trattati con SIMPONI ha avuto reazioni al sito di iniezione rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con il controllo. La maggior parte delle reazioni al sito di iniezione sono state lievi e moderate e la manifestazione più frequente è stata l’eritema del sito di iniezione.

Negli studi controllati di Fase 2 e 3 in RA, PsA, AS, e negli studi UC di Fase 2/3, nessun paziente trattato con SIMPONI ha sviluppato reazioni anafilattiche.

Altre reazioni avverse

La tabella 1 riassume le reazioni avverse al farmaco che si sono verificate ad un tasso di almeno l’1% nel gruppo SIMPONI ± DMARD e con un’incidenza maggiore che nel gruppo placebo ± DMARD durante il periodo controllato dei 5 studi di fase 3 raggruppati fino alla settimana 16 in pazienti con RA, PsA e AS.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate da ≥ 1% dei pazienti trattati con SIMPONI e con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti trattati con placebo negli studi di fase 3 su RA, PsA, e AS fino alla settimana 16a

	SIMPONI ± DMARDs	Placebo ± DMARDs
Pazienti trattati	1659	639
Reazione avversa
Infezioni e infestazioni
Infezione del tratto respiratorio superiore (nasofaringite, faringite, laringite, e rinite)	16%	13%
Infezioni virali (come influenza e herpes)	5%	3%
Bronchite	2%	1%
Infezioni fungine superficiali	2%	1%
Sinusite	2%	1%
Disordini generali e condizioni del sito di somministrazione
Reazione del sito di iniezione (eritema del sito di iniezione, orticaria, indurimento, dolore, ecchimosi, prurito, irritazione, parestesia)	6%	2%
Indagini
Aumento dell’alanina aminotransferasi	4%	3%
Aspartito aminotransferasi aumentato	3%	2%
Disturbi vascolari
Ipertensione	3%	2%
Disturbi del sistema nervoso
Vibrazione	2%	1%
Parestesia	2%	1%
Disturbi gastrointestinali
Constipazione	1%	<1%
a I pazienti possono aver assunto contemporaneamente MTX,sulfasalazina, idrossiclorochina, corticosteroidi a basso dosaggio (≤ 10 mg di prednisone/giorno o equivalente), e/o FANS durante le prove).

Reazioni avverse al farmaco meno comuni negli studi clinici

Reazioni avverse al farmaco che si sono verificate <1% nei pazienti trattati con SIMPONI durante gli studi clinici SIMPONI e che non appaiono nella sezione Avvertenze e Precauzioni comprendono i seguenti eventi elencati per classe di organo del sistema:

Infezioni e infestazioni: Shock settico, infezione micobatterica atipica, pielonefrite, artrite batterica, borsite infettiva

Neoplasie benigne, maligne e non specificate: Leucemia

Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo: Psoriasi (nuova insorgenza o peggioramento, palmare/plantare e pustolosa), vasculite (cutanea)

Malattie vascolari: Vasculite (sistemica)

Altri studi clinici Reazioni avverse ai farmaci negli studi clinici sulla colite ulcerosa

Negli studi di fase 2/3 nella UC che hanno valutato 1233 pazienti trattati con SIMPONI, non sono state identificate nuove reazioni avverse ai farmaci e la frequenza di tali reazioni è stata simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con RA, PsA e AS.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante.Per queste ragioni, il confronto dell’incidenza degli anticorpi a golimumab negli studi descritti di seguito con l’incidenza degli anticorpi in altri studi o in altri prodotti può essere fuorviante.

Risultati del metodo EIA

Utilizzando un test immunoenzimatico (metodo EIA), gli anticorpi a golimumab sono stati rilevati in 57 (4%) dei pazienti trattati con SIMPONI negli studi di fase 3 RA, PsA e AS fino alla settimana 24. Tassi simili sono stati osservati in ciascuna delle 3 indicazioni. I pazienti che hanno ricevuto SIMPONI con MTX concomitante avevano una percentuale inferiore di anticorpi al golimumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto SIMPONI senza MTX (circa il 2% contro il 7%, rispettivamente).

Con il metodo EIA, la presenza di concentrazioni sieriche di golimumab può interferire con la rilevazione di anticorpi al golimumable portando a risultati inconcludenti. Negli studi UC, 34 (3%), 341 (28%) e 823 (69%) dei pazienti trattati con SIMPONI erano positivi, negativi e inconcludenti per gli anticorpi al golimumab, rispettivamente. Il trattamento con concomitanti immunomodulatori (AZA, 6-MP o MTX) ha determinato una percentuale inferiore di pazienti con anticorpi a golimumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto SIMPONI senza immunomodulatori (2% vs. 4%, rispettivamente).

Tra i pazienti con una risposta anticorpale positiva a golimumab negli studi di fase 2 e 3, la maggior parte è stata determinata per avere anticorpi neutralizzanti a golimumab come misurato da un saggio funzionale basato sulle cellule.

Risultati del metodo EIA tollerante alla droga

Un metodo immunoenzimatico tollerante alla droga (EIA tollerante alla droga) per rilevare gli anticorpi a golimumab è stato sviluppato e convalidato, che ha eliminato la categoria inconcludente come riportato sopra. Questo metodo è approssimativamente 16 volte più sensibile del metodo EIA originale con meno interferenza da golimumab nel siero.

Sulla base del metodo EIA farmaco-tollerante, 246 (23%) dei pazienti trattati con SIMPONI attraverso la fase 3 di RA, PsA e AS studi, anticorpi a golimumab sono stati rilevati in 59 (16%), 106 (28%), e 81 (24%) pazienti, rispettivamente. Il trattamento con MTX concomitante ha portato a una percentuale inferiore di pazienti con anticorpi a golimumab rispetto ai pazienti che ricevevano SIMPONI senza MTX nei pazienti con AR (7% contro 35%), nei pazienti con PsA (18% contro 38%) e nei pazienti con AS (6% contro 29%). È stata osservata una tendenza alla diminuzione delle concentrazioni del farmaco con titoli anticorpali crescenti. Mentre una diminuzione complessiva dell’efficacia clinica per i pazienti ADA positivi rispetto ai pazienti ADA negativi non è stata osservata nei pazienti con RA (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%) e AS (ASAS 20: 57% vs. 65%), un titolo anticorpale più alto è stato osservato in tutti i casi. 65%), anticorpi a titolo più alto possono essere associati a una minore efficacia.

Negli studi UC, 254 (21%) dei pazienti trattati con SIMPONI erano positivi agli anticorpi al golimumab fino alla settimana 54, mentre i restanti 941 (79%) pazienti erano negativi. Il trattamento con immunomodulatori concomitanti (AZA, 6-MP o MTX) negli studi UC ha portato a una percentuale inferiore di pazienti con anticorpi a golimumab rispetto ai pazienti che ricevevano SIMPONI senza immunomodulatori (12% contro 26%). C’è una tendenza alla diminuzione delle concentrazioni del farmaco con l’aumento dei titoli anticorpali. Sebbene lo sviluppo di anticorpi verso golimumab non precluda la risposta clinica, è stata osservata una tendenza verso una minore efficacia nei pazienti ADA positivi rispetto ai pazienti ADA negativi negli studi UC (risposta clinica 38% vs 53%).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di golimumab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a SIMPONI.

Disordini del sistema immunitario: Gravi reazioni di ipersensibilità sistemica (inclusa la reazione anafilattica), sarcoidosi

Neoplasie benigne, maligne e non specificate: Melanoma, carcinoma a cellule di Merkel

Disordini respiratori, toracici e mediastinici: Malattia interstiziale

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo: Esfoliazione della pelle, reazioni lichenoidi, rash, reazioni cutanee bollose

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Simponi (Golimumab Injection)

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