INTRODUZIONE
Pochi gruppi di farmaci sono stati così ampiamente studiati come i beta-bloccanti (BB) in pazienti con diverse condizioni cardiovascolari nel corso degli anni. Negli ultimi 3 decenni, hanno rivoluzionato il campo della cardiologia, e ampie prove confermano la loro efficacia nei 4 gruppi più comuni di malattie cardiovascolari: insufficienza cardiaca (HF), ipertensione, aritmie e cardiopatia ischemica. Allo stesso tempo, si continuano a scoprire nuovi meccanismi d’azione dei BB, che aiutano a spiegare meglio le ragioni dei loro chiari benefici.1 Queste nuove scoperte ampliano ulteriormente le potenziali, ma non ancora identificate, applicazioni dei BB in ambito clinico.
Qui presentiamo le prove esistenti sui benefici dei BB in diversi contesti clinici, i meccanismi d’azione alla base di questi benefici e le attuali raccomandazioni.
BETA-BLOCKERS NELLA MALATTIA CARDIACA
A causa delle loro proprietà inotrope negative, i BB sono stati a lungo considerati assolutamente controindicati nei pazienti con HF. Il campo ha subito una rivoluzione concettuale dopo aver considerato che, contrariamente alla saggezza prevalente, i BB potrebbero paradossalmente essere benefici. Nel primo decennio del 21° secolo, questi farmaci hanno dimostrato di avere effetti altamente positivi nei pazienti con HF. Da allora, sono diventati una pietra miliare nel trattamento della HF in pazienti con disfunzione sistolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta, ≤ 40%; nota anche come frazione di eiezione ridotta). Tuttavia, la HF deve essere compresa nel suo intero spettro, dai pazienti asintomatici che sono comunque a rischio di HF – stadio A dell’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)2 – ai pazienti sintomatici con diversi intervalli di LVEF e anche ai pazienti ospedalizzati o con gravi sintomi di HF.
Infarto con frazione di eiezione ridotta
L’evidenza dimostra definitivamente che i BB riducono il rischio di morte nei pazienti con HFrEF. Il loro uso è ampiamente riconosciuto nelle recenti linee guida di pratica clinica della Società Europea di Cardiologia (ESC).3 La tabella 1 mostra i dati dei principali studi randomizzati4-10 che supportano l’uso dei BB, così come la loro capacità di ridurre gli endpoint più importanti. Sebbene il metoprololo, il bisoprololo e il carvedilolo siano associati a significativi effetti benefici, l’associazione non è altrettanto consistente per il bucindololo e il nebivololo. Nello studio SENIORS (età > 70 anni, 64% con DEF), il nebivololo è stato associato a un rischio inferiore dell’endpoint composito di morte e ospedalizzazione cardiovascolare, ma non della sola morte o degli altri endpoint.4 Il bucindololo non è riuscito a ridurre la mortalità nello studio BEST, sebbene abbia ridotto le ospedalizzazioni per HF.5 I 3 BB con l’evidenza più forte in questa popolazione (metoprololo, bisoprololo e carvedilolo) sono associati a una ridotta progressione della malattia, come dimostrato dai tassi più bassi di morte direttamente collegata (improvvisa e HF) e di ricoveri per HF nei vari studi.6-8
Progettazione e risultati dei principali studi clinici sui beta-bloccanti nell’insufficienza cardiaca
| Studio (y, pazienti) | Farmaco, media (mg/d) | NYHA | LVEF | Ischemico | Media follow-up, mo | NYHA classe III/IV | NNT1 vita1 y | Riduzione del rischio di morte | Riduzione del rischio di ospedalizzazione | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Totale | CV | Suddito | dovuto a HF | Totale | dovuto a HF | |||||||||
| CIBIS-II6 (1999, n=2647) | Bisoprololo 7.5 mg/d | III-IV | ≤35% | 50% | 15 | 100% | 23 | 34% | 29% | 44% | 26% | 20% | 36% | |
| MERIT-HF7 (1999, n=3991) | Metoprololo 159 mg/d | II-IV | ≤40% | 65% | 12 | 59% | 27 | 34% | 38% | 41% | 49% | 18% | 35% | |
| US carvedilol10 (1996, n=1094) | Carvedilolo 45 mg/d | II-IV | ≤35% | 48% | 6 | 60% | 15 | 65% | 65% | 55% | 79% | 27% | – | |
| COPERNICUS8 (2002, n=2289) | Carvedilolo 37 mg/d | III-IV | 25% | 67% | 10 | 100% | 15 | 35% | – | – | – | 20% | 33% | |
| COMET9 (2003, n=3029) | Carvedilolo 42 mg/d vs metoprololo 85 mg/d | II-IV | 35% | 51% | 58 | 51% | – | 17% | 20% | 3%, NS | ||||
| BEST5 (2001, n=2708) | Bucindololo 152 mg/d | III-IV | ≤35% | 59% | 24 | 100% | – | 10%, NS | 14%, NS | 12%, NS | 15%, NS | 8%, NS | 22% | |
| SENIORS4 (2005, n=2128) | Nebivololo 7.7 mg/d | II-IV | * | 68% | 21 | 40% | – | 12%, NS | 16%, NS | – | – | 4%, NS | – | |
CV, cardiovascolare; HF, insufficienza cardiaca; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NNT, numero necessario per trattare; NS, non significativo; NYHA, New York Heart Association.
Tutti gli studi hanno analizzato i beta-bloccanti contro placebo, tranne COMET (carvedilolo contro metoprololo tartrato). Tutte le riduzioni del rischio sono significative, se non diversamente indicato.
LVEF non era un criterio di inclusione, ma il 36% dei pazienti aveva un LVEF> 35%; i pazienti inclusi avevano più di 70 anni.
Lo studio COMET, l’unico studio che ha confrontato direttamente 2 BB – carvedilolo vs metoprololo tartrato -, ha trovato una mortalità più bassa con il carvedilolo; tuttavia, l’uso di metoprololo a breve durata d’azione, in contrasto con la formulazione utilizzata nello studio MERIT-HF,7 potrebbe in parte spiegare queste differenze.9 In un’ampia meta-analisi basata principalmente sui BB con comprovato beneficio di sopravvivenza, non sono state trovate differenze tra i diversi BB, che insieme hanno ridotto la mortalità a 12 mesi del 31% senza interazioni trattamento-sottogruppo.11La Figura 1 mostra la riduzione del rischio relativo e il numero di pazienti da trattare a 1 anno per ridurre i diversi eventi, sulla base dei risultati della meta-analisi.11
Benefici dei beta-bloccanti in pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta LVEF. A: riduzione del rischio relativo e intervallo di confidenza al 95%. B: NNT a 1 anno. LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NNT, numero necessario per trattare.
Negli ultimi anni, diverse meta-analisi hanno affrontato la relazione tra i benefici dei BB e la frequenza cardiaca in pazienti con rEF. La connessione tra una frequenza cardiaca più alta e una prognosi peggiore è ben stabilita. Tuttavia, una sottoanalisi dello studio HF-ACTION ha dimostrato che il beneficio è maggiore in presenza di alte dosi di BB, indipendentemente dalla frequenza cardiaca.12 D’altra parte, altre recenti meta-analisi hanno indicato che il beneficio legato alla riduzione della frequenza cardiaca dei BB si ottiene solo nei pazienti con ritmo sinusale o è almeno inferiore nei pazienti con fibrillazione atriale (AF).13 Tuttavia, una sottoanalisi dello studio AF-CHF ha mostrato che i BB migliorano anche i tassi di mortalità nei pazienti con AF e rEF.14
Un problema particolare è rappresentato dai pazienti con rEF asintomatico. In questi pazienti, i BBs teoricamente prevengono i processi avversi di rimodellamento ventricolare che promuovono la progressione verso la HF sintomatica. Lo studio REVERT, l’unico studio che ha randomizzato pazienti asintomatici nello stadio I della New York Heart Association (NYHA) e con rEF (stadio B dell’ACC/AHA),1 ha dimostrato che il metoprololo succinato era associato a una riduzione dei volumi e a un aumento della LVEF a 1 anno.15 Lo studio CAPRICORN (LVEF
40% postinfarto) ha identificato una minore progressione agli stadi sintomatici e un miglioramento del rimodellamento e della funzione ventricolare.16 In uno studio osservazionale, l’uso di BB ha ridotto gli episodi di HF sintomatica del 60%.17L’insufficienza cardiaca con funzione sistolica media o preservata
Gli studi clinici prospettici sono scarsi e tipicamente hanno endpoint indiretti come i parametri ecocardiografici o piccole dimensioni del campione che permettono solo la stima dell’effetto sugli endpoint clinici. Uno studio osservazionale, basato sull’aggiustamento del propensity score con un’ampia popolazione di pazienti ospedalizzati, e diverse meta-analisi indicano che i BB possono ridurre la mortalità nei pazienti con una LVEF > 40%.18 Recentemente, un sottostudio dello studio TOPCAT (LVEF> 45%) ha dimostrato che i BB, in particolare nei pazienti senza precedente infarto, erano associati a un aumento degli eventi cardiovascolari avversi.19 Tuttavia, dopo la raccomandazione delle ultime linee guida europee di considerare i pazienti con LVEF di media entità (40%-49%) come un sottogruppo separato, una meta-analisi individuale che ha incluso la LVEF di ogni paziente negli studi clinici pivotali ha dimostrato che i pazienti in ritmo sinusale potrebbero effettivamente beneficiare della terapia con BB in termini di mortalità.20
Infarto cardiaco acuto grave o scompensato
Per i pazienti ricoverati con rEF, la continuazione dei BB durante il ricovero riduce il rischio di morte del 40%, mentre l’inizio della terapia con BB nei pazienti BB-naïve riduce il rischio di quasi il 60%.21 Al contrario, la sospensione dei BB durante il ricovero raddoppia la mortalità.22 Lo studio COPERNICUS ha valutato i pazienti con HF grave (classe NYHA III-IV e LVEF
25%), compresi i pazienti ospedalizzati o scompensati che assumevano diuretici per via endovenosa. L’uso del carvedilolo ha ridotto il rischio complessivo di morte del 35%.7 Inoltre, l’inizio del BB durante l’ospedalizzazione ha facilitato l’aderenza alla terapia BB durante il follow-up.23 In un’altra sottoanalisi dello studio MERIT-HF che includeva pazienti con deterioramento clinico peggiore (classe NYHA III-IV e LVEF 25%), il beneficio del metoprololo era chiaro e ancora maggiore.24BETA-BLOCKER NELL’IPERTENSIONE
Rispetto al placebo, i BB non hanno dimostrato di ridurre la mortalità per tutte le cause o cardiovascolare nei pazienti con ipertensione essenziale non complicata.25-27 Tuttavia, possono ridurre gli eventi cardiovascolari, soprattutto l’ictus. Rispetto ai diuretici, i BB non riducono gli eventi cardiovascolari e possono persino essere associati a una maggiore incidenza di ictus.28 Questa elevata incidenza di ictus sembra essere associata all’età, che aumenta il rischio di BB in coloro che hanno più di 60 anni.29 Rispetto ai calcio antagonisti o agli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina/bloccanti del recettore dell’angiotensina, i BB sono associati a un maggior rischio di ictus.26,27 I risultati dell’uso dei BB come farmaci di prima linea nel trattamento dell’ipertensione rispetto ad altri gruppi di farmaci sono mostrati nella Figura 2.
Confronto dei beta-bloccanti con altri farmaci utilizzati come strategie di prima linea per il trattamento dell’ipertensione essenziale. I rapporti di rischio sono tracciati insieme ai loro intervalli di confidenza al 95% (tra parentesi). ACEI, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; AMI, infarto miocardico acuto; ARB, bloccanti del recettore dell’angiotensina II; CV, cardiovascolare; RR, rapporto di rischio. *Eventi il cui rapporto di rischio e il corrispondente intervallo di confidenza hanno un basso livello di certezza secondo le classificazioni del livello di evidenza del gruppo di lavoro GRADE. Le informazioni si basano sulla meta-analisi di Wiysonge et al.27
Perché i BB sono un gruppo eterogeneo di farmaci, le conclusioni derivate dalle meta-analisi devono generalmente essere prese con cautela. La tabella 2 mostra i risultati dei più importanti studi clinici che hanno analizzato il ruolo dei diversi BB nel trattamento dell’ipertensione.30-45
Principali studi clinici che analizzano i beta-bloccanti nel trattamento dell’ipertensione essenziale
| Studio | Popolazione | Beta-bloccante | Confronto | Risultato |
|---|---|---|---|---|
| Berglund e Andersson30 | 47-54 y | Propranololo | Thiazide | Nessuna differenza nella mortalità |
| VA COOP31 | 21-65 y | Propranololo | Thiazide | Nessuna differenza nella mortalità, AMI, o ictus |
| MRC32 | 35-64 y | Propranololo | ThiazidePlacebo | Rischio minore di ictus vs placebo; nessuna differenza in AMI o mortalitàMaggiore rischio di ictus vs tiazide |
| Coope e Warrender33 | 60-79 anni | Atenololo±tiazide | Placebo | Minore rischio di ictus vs placebo; nessuna differenza in AMI o mortalità |
| HAPPHY34 | 40-65 anni (solo uomini) | MetoprololoAtenololo | Thiazide | Tendenza a meno ictus vs diureticiNessuna differenza nella mortalità o AMI |
| MAPHY35 | 40-64 anni (solo uomini bianchi) | Metoprololo | Thiazide | Riduzione della mortalità totale, AMI e ictus |
| STOP-Ipertensione36 | 70-84 y | PindololoMetoprololoAtenololo | Placebo | Riduzione della mortalità cardiovascolare, AMI, e ictus |
| MRCOA37 | 65-74 anni | AtenololoDiuretici | Placebo | Nessuna differenza nella morte cardiovascolare, ictus, o AMI vs placebo (diuretico vs placebo ha ridotto tali eventi) |
| UKPDS38 | Pazienti diabetici | Atenololo | Captopril | Nessuna differenza nella mortalità totale, AMI, o ictus |
| STOP-239 | 70-84 y | PindololoMetoprololoAtenololo | Enalapril Lisinopril Felodipina Isradipina | Nessuna differenza nella mortalità, AMI, o ictus |
| CAPPP40 | 20-66 anni | MetoprololoAtenololo | Captopril | Tendenza a una maggiore mortalità cardiovascolareNessuna differenza nell’AMMinore rischio di ictus |
| ELSA41 | Aterosclerosi carotidea | Atenololo | Lacidipina | Incremento della progressione della placca aterosclerotica |
| LIFE42 | 55-80 anni | Atenololo | Losartan | Stessa mortalità cardiovascolareStesso rischio di AMMaggiore ictusMaggiore DM |
| INVEST43 | ≥50 anniMalattia cardiaca ischemica | Atenololo±tiazide | Verapamil±trandolapril | Nessuna differenza nella mortalità, AMI, o ictus |
| CONVINCE44 | ≥ 55 anni con 1 CVRF | Atenololo | Verapamil | Nessuna differenza nella mortalità, AMI, o ictus |
| ASCOT-BPLA45 | 40-79 anniAlto rischio cardiovascolare | Atenololo±tiazide | Amlodipina±perindopril | Tendenza ad un maggior rischio di AMIAlto rischio di ictusAlta mortalità cardiovascolareAlto rischio di DM |
AMI, infarto miocardico acuto; CVRF, fattori di rischio cardiovascolare; DM, diabete mellito.
Le nuove linee guida europee sull’ipertensione46 escludono i BB come terapia farmacologica di prima linea per l’ipertensione non complicata.
BETA-BLOCKERS E ARRITMIE CARDIACHE
I recettoriβ1 costituiscono l’80% dei recettori adrenergici nel cuore. Bloccando questi recettori, i BB contrastano l’effetto proaritmico dell’attività simpatica sul miocardio.47 L’effetto antiaritmico dei BB è il risultato, da un lato, della sua azione elettrofisiologica cardiaca diretta, che è mediata in diversi modi: riducendo la frequenza cardiaca, diminuendo l’attivazione spontanea dei pacemaker ectopici, rallentando la conduzione degli impulsi elettrici o aumentando il periodo refrattario del nodo atrioventricolare. D’altra parte, le loro proprietà antiaritmiche sono influenzate da altri meccanismi che, anche se non di diretta attività elettrofisiologica cardiaca, aiutano a prevenire le aritmie cardiache, attraverso l’inibizione dell’attività simpatica, la riduzione dell’ischemia miocardica, un effetto sulla funzione baroreflex, e diminuito stress meccanico. Questi effetti differenziano i BB da altri antiaritmici, che esercitano la loro attività attraverso la modulazione diretta dei canali ionici del cardiomiocita. I BB hanno effetti proaritmici limitati e quindi hanno un eccellente profilo di efficacia e sicurezza.
Fibrillazione atriale
I BB sono farmaci di prima linea per il controllo della frequenza cardiaca nel contesto della FA in pazienti senza controindicazioni.48 Sebbene la terapia di controllo della frequenza abbia un ruolo fondamentale nella gestione della FA, l’attività simpatica è collegata sia all’inizio che al mantenimento della FA.49 Tuttavia, il ruolo dei BB nel controllo del ritmo è secondario, anche se è vero che, in uno studio randomizzato vs placebo, il metoprololo ha ridotto la ricorrenza della FA dell’11%.50 Inoltre, nei pazienti con HF o infarto miocardico acuto (AMI), i BB possono ridurre l’incidenza della FA.51
Aritmie ventricolari
I BB sono particolarmente utili per il controllo delle aritmie ventricolari legate all’attività simpatica, come le aritmie perioperatorie e quelle associate a stress, AMI e HF.52 Prevengono la morte cardiaca improvvisa riducendo le aritmie ventricolari maligne in diversi contesti, principalmente in condizioni di ischemia acuta, disfunzione sistolica e channelopathy. Nel contesto dell’IMA, i BB aumentano la soglia della fibrillazione ventricolare durante l’ischemia acuta.53,54 In una fase più stabile, sono particolarmente utili per prevenire le aritmie ventricolari legate alla cicatrice dopo un IMA confermato, che generalmente si presentano come tachicardia ventricolare monomorfa sostenuta. Nei pazienti con rEF, è stata dimostrata una riduzione assoluta dei tassi di morte cardiaca improvvisa di circa il 2% – 3% (∼40% di riduzione relativa rispetto al placebo).55 Nei pazienti con canalopatie, in particolare quelli con sindrome del QT lungo e tachicardia ventricolare catecolaminergica, i BB sono il farmaco di scelta. In questo contesto, uno studio retrospettivo su 233 pazienti con sindrome del QT lungo e una storia di sincope ha mostrato una marcata riduzione della mortalità con i BB rispetto al placebo.56 Per i pazienti con tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica, i BB sono il farmaco di scelta, in particolare il nadololo.57 Le situazioni cliniche con provato beneficio dei BB per la prevenzione della morte cardiaca improvvisa dovuta ad aritmie ventricolari sono mostrate nella Figura 3.
Situazioni cliniche con provati benefici dei beta-bloccanti per la prevenzione della morte improvvisa dovuta ad aritmie ventricolari. AMI, infarto miocardico acuto; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; VT, tachicardia ventricolare.
BETA-BLOCKER NELLA MALATTIA CARDIACA ISCHIMICA
I BB sono stati utilizzati per diversi decenni per gestire la cardiopatia ischemica in contesti come durante l’IMA (somministrazione endovenosa), nella somministrazione cronica dopo l’IMA, o in pazienti con malattia coronarica senza precedente IMA. Molti studi nell’era della pre-perfusione hanno esaminato l’effetto benefico dei BB nel contesto dell’IMA e hanno mostrato una chiara riduzione della mortalità a lungo termine.58
Beta-bloccanti per via endovenosa nella fase acuta dell’infarto
Durante il corso dell’IMA, l’attività simpatica mediata dalla catecolamina si verifica in risposta al dolore, all’ansia e alla diminuzione della portata cardiaca. Questo aumento del tono simpatico ha conseguenze negative, come un’elevata richiesta di ossigeno miocardico che accelera la necrosi miocardica e una diminuzione della soglia di fibrillazione ventricolare che aumenta il rischio di morte cardiaca improvvisa. L’aumentata attività simpatica attiva anche vari tipi di cellule circolanti, come piastrine e neutrofili. Questi ultimi contribuiscono significativamente al fenomeno noto come danno da riperfusione.59
La maggior parte degli studi condotti nell’era pre-perfusione ha confrontato l’uso di BB per via endovenosa subito dopo la diagnosi di IMA seguito da BB per via orale contro placebo.58 L’inizio precoce di BB per via endovenosa è stato esplorato come un intervento capace di limitare l’estensione della necrosi, ma i risultati sono stati inconcludenti. In assenza di riperfusione, è difficile trovare un beneficio nel limitare l’estensione della necrosi. Nell’era della riperfusione farmacologica (fibrinolisi), l’atenololo per via endovenosa è stato inefficace nel ridurre le dimensioni dell’infarto in uno studio randomizzato.60 Tuttavia, un altro studio non randomizzato ha dimostrato che il metoprololo per via endovenosa era associato a dimensioni inferiori dell’infarto.61 Il primo studio clinico su questo tema in pazienti riperfusi con angioplastica primaria è stato lo studio METOCARD-CNIC, condotto in Spagna.62 In questo studio, la somministrazione di metoprololo è stata associata a una minore dimensione dell’infarto53 e a una maggiore LVEF a lungo termine.63 Un altro studio successivo, lo studio EARLY-BAMI, non ha confermato gli effetti cardioprotettivi della somministrazione precoce di metoprololo in pazienti con IMA sottoposti ad angioplastica primaria.64 La discrepanza tra i 2 studi sembra essere dovuta al momento della somministrazione del metoprololo (molto più precoce nel METOCARD-CNIC) perché più lungo è il tempo tra la somministrazione endovenosa del metoprololo e la riperfusione, maggiore è il suo effetto cardioprotettivo.65 Il meccanismo alla base della capacità del metoprololo di ridurre le dimensioni dell’infarto quando viene somministrato per via endovenosa prima della riperfusione sembra coinvolgere un effetto diretto sui neutrofili circolanti e la loro aggregazione con le piastrine, che si traduce in un ridotto danno da riperfusione e in una ridotta ostruzione microvascolare.66
L’uso precoce dei BB per via endovenosa nell’IMA è stato messo in discussione a causa della sua potenziale capacità di aumentare l’incidenza di shock cardiogeno. Questa preoccupazione si basa sui risultati dello studio COMMIT.54 In questo studio, la somministrazione precoce di metoprololo a pazienti con IMA è stata associata a una riduzione significativa della fibrillazione ventricolare, ma a un aumento dello shock. Tuttavia, la popolazione di COMMIT comprendeva pazienti con malattia avanzata. Inoltre, la metà non è stata sottoposta a riperfusione. Inoltre, i pazienti che hanno sviluppato lo shock cardiogeno avevano chiari segni di HF acuta insieme a tachicardia e ipotensione. Al contrario, una meta-analisi che ha incluso tutti gli studi che prevedevano la somministrazione precoce di BB per via endovenosa, pari a più di 73.000 pazienti, ha dimostrato che questa strategia è sicura se applicata a pazienti senza segni di HF e riduce anche significativamente la frequenza di fibrillazione ventricolare.67
Sulla base dei nuovi studi condotti su pazienti sottoposti ad angioplastica primaria, le linee guida ESC per il trattamento di pazienti con IMA con sopraslivellamento del segmento ST raccomandano l’uso precoce di BB per via endovenosa (classe IIa A) in assenza di segni di HF o ipotensione sistolica (
mmHg).68Beta-bloccanti di mantenimento dopo infarto
L’uso dei BB dopo IMA è stato studiato a fondo nell’era pre-perfusione.58 A parte lo studio COMMIT,54 con un follow-up di solo 1 mese, l’unico studio clinico che ha esaminato il ruolo dei BB orali di mantenimento dopo IMA è lo studio CAPRICORN.16 In questo studio, 1950 pazienti post-AMI con LVEF ≤ 40% sono stati randomizzati a carvedilolo o placebo. L’uso dei BB è stato associato a una riduzione della mortalità complessiva.16 Poiché molti degli studi incentrati sull’HFrEF (Tabella 1) hanno incluso pazienti post-AMI, si ritiene stabilito che tutti i pazienti che hanno avuto un IMA con una LVEF ≤ 40% abbiano un’indicazione per i BB. Tuttavia, c’è una mancanza di prove sui benefici dei BB per i pazienti post-AMI con una LVEF> 40%. Numerosi studi osservazionali hanno tentato di fare luce su questo problema, ma tutti hanno grandi limitazioni e quindi non forniscono informazioni definitive (un aspetto rivisto da Ibáñez et al.1).
Alla luce di quanto sopra, le linee guida di pratica clinica dell’ESC sui pazienti con IMA raccomandano fortemente (classe IA) l’uso di BB ogni volta che la LVEF è ≤ 40%, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano un IMA con sopraslivellamento del segmento ST o non-ST. Tuttavia, la raccomandazione per i pazienti che hanno avuto un AMI con una LVEF> 40% è più debole.1
La figura 4 mostra le situazioni cliniche con beneficio provato dei BB nel contesto dell’AMI.
Stato attuale dei beta-bloccanti nelle diverse fasi della sindrome coronarica acuta. AMI, infarto miocardico acuto; IV, intravenosa; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra.
A causa di questa mancanza di prove su un aspetto così importante della cura clinica quotidiana, sono in corso in Europa 3 grandi studi clinici pragmatici per esplorare il ruolo dei BB in pazienti senza LVEF ridotta che hanno avuto un IMA. Lo studio clinico REBOOT (NCT03596385), diretto dal Centro nazionale per la ricerca cardiovascolare (CNIC) in Spagna, prevede la partecipazione di oltre 70 centri spagnoli e italiani. Circa 8500 pazienti post-AMI con LVEF> 40% saranno inclusi in questo grande studio spagnolo. Inoltre, gli studi REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) e BETAMI (NCT03646357) sono in corso rispettivamente in Svezia e Norvegia; i loro disegni sono simili a quelli di REBOOT. Questi grandi studi clinici avranno un chiaro impatto sulla pratica clinica in questo contesto.
La tabella 3 riassume i risultati dei diversi studi clinici16,53,54,60,64,69-72 che hanno analizzato il ruolo dei BB, sia nella fase acuta dell’IMA che nel periodo di mantenimento dopo l’evento acuto.
Principali studi sull’uso dei beta-bloccanti nella sindrome coronarica acuta
| Studio (y) | Reperfusione | Droga | No. | Criteri | Risultati |
|---|---|---|---|---|---|
| Somministrazione endovenosa in fase acuta | |||||
| ISIS-I69 (1986)* | No | Atenololo | 16 027 | Sospetto AMI in qualsiasi sede | 15% riduzione della mortalità |
| MIAMI70 (1985)* | No | Metoprololo | 5778 | Sospetto AMI in qualsiasi | 29% riduzione della mortalità |
| MILIS71 (1986) | No | Propranololo | 269 | Sospetto AMI in qualsiasi sede | Nessuna riduzione della mortalità o delle dimensioni dell’AMI |
| Van de Werf et al.60 (1993) | Sì (fibrinolisi) | Atenololo | 292 | Sospetto AMI in qualsiasi sede | Nessuna riduzione di mortalità o dimensioni AMI |
| METOCARD-CNIC53 (2013)* | Sì (angioplastica) | Metoprololo | 270 | Sospetto AMI precedente | Riduzione delle dimensioni dell’AMI e successivo aumento della LVEF |
| EARLY-BAMI64 (2016) | Sì (angioplastica) | Metoprololo | 683 | Sospetto AMI in qualsiasi sede | Nessuna riduzione delle dimensioni dell’infarto |
| Somministrazione cronica dopo infarto | |||||
| BHAT72 (1982)* | No | Propranololo | 3837 | Infarto in qualsiasi sede | 26% riduzione della mortalità |
| CAPRICORN16 (2001)* | Sì (fibrinolisi) | Carvedilolo | 1959 | Infarto in qualsiasi sede e LVEF ≤ 40% | 23% riduzione della mortalità |
| COMMIT54 (2005) | Fibrinolisi: 54% del campione; 46% non riperfuso | Metoprololo | 45 852 | Infarto in qualsiasi sede senza restrizione LVEF | Nessuna riduzione della mortalità.Riduzione di reinfarto e VF |
AMI, infarto miocardico acuto; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; VF, fibrillazione ventricolare.
Studi con risultati positivi (favorevoli) per i beta bloccanti.
Cardiopatia ischemica stabile
Gli effetti antianginosi dei BB sono ben stabiliti e sono inclusi nelle linee guida della pratica clinica.73 Rispetto ai calcioantagonisti, i BB riducono gli episodi anginosi e il tempo di insorgenza dell’ischemia nei test da sforzo.74 Tuttavia, nessuno studio clinico ha studiato in modo randomizzato e con sufficiente potenza statistica se i BB migliorino la sopravvivenza dei pazienti con malattia coronarica stabile ma senza AMI o rEF. In una revisione sistematica e meta-analisi, il loro uso non ha ridotto la mortalità.75 Il registro REACH, che includeva più di 40.000 pazienti svedesi, non ha trovato alcun beneficio nei pazienti con malattia coronarica stabile ma senza precedente AMI dopo l’aggiustamento del propensity score. Diversi studi supportano la conclusione che, in presenza di malattia coronarica stabile e senza precedente IMA, l’uso dei BB non ha effetti benefici sulla mortalità e sugli eventi cardiovascolari avversi.76
CONCLUSIONI
I BB sono un gruppo di farmaci che fanno parte dell’armamentario terapeutico standard per diverse condizioni cardiovascolari. I loro benefici nei pazienti con HF e disfunzione ventricolare sono chiaramente stabiliti, così come i loro effetti antiaritmici. Nel contesto dell’IMA, la somministrazione precoce di BB per via endovenosa riduce l’incidenza della fibrillazione ventricolare e può ridurre le dimensioni dell’infarto, anche se è ancora necessario dimostrare se questo si traduce in un miglioramento della morbilità e della mortalità a lungo termine. Il beneficio dei BB cronici in pazienti senza disfunzione ventricolare che hanno subito un IMA non è stabilito. Anche se erano comunemente usati in passato, il ruolo dei BB nei pazienti con ipertensione senza altre comorbidità ha perso importanza. Nonostante più di 4 decenni di utilizzo dei BB, ci sono ancora questioni cliniche e sperimentali da risolvere, il che rende questo gruppo di farmaci uno dei più affascinanti a nostra disposizione.
FUNDING
B. Ibáñez conduce progetti relativi all’oggetto di questa recensione per la Società Spagnola di Cardiologia (2017 Translational Research Project) e il MICINN (Ministero Spagnolo della Scienza, Innovazione e Università) attraverso l’Instituto de Salud Carlos III Health Research Fund (PI16/02110) e il Fondo Europeo di Sviluppo Regionale (FESR: SAF2013-49663-EXP). Il CNIC (Centro Nazionale per la Ricerca Cardiovascolare) è finanziato dal MICINN, dall’ISCiii e dalla Fondazione ProCNIC ed è un Centro di Eccellenza Severo Ochoa (SEV-2015-0505).
CONFLITTI DI INTERESSE
Nessuno dichiarato.