Ragione della stimolazione elettrica del baroreflex carotideo per la terapia dell’ipertensione
Studi clinici condotti negli anni ’60 hanno messo in discussione il concetto che il reset centrale è un meccanismo importante che diminuisce la soppressione dell’attività simpatica durante gli aumenti cronici della pressione arteriosa. Durante questo decennio, vari dispositivi medici sono stati progettati per attivare il baroreflesso carotideo attraverso la stimolazione elettrica delle afferenze barorecettori con l’intento di abbassare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione grave la cui pressione sanguigna era inadeguatamente controllata da farmaci (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Mentre i risultati di questi primi studi mancavano del rigore richiesto dagli attuali studi clinici, essi suggerivano che la stimolazione elettrica a lungo termine del baroreflesso carotideo poteva attenuare cronicamente la gravità dell’ipertensione. Tuttavia, nonostante questi risultati incoraggianti, questo approccio per il trattamento dell’ipertensione è stato abbandonato perché la tecnologia era troppo grezza per ottenere un’attivazione baroreflessa sostenuta affidabile e risposte antipertensive croniche, in particolare in assenza di effetti avversi, tra cui stimolazione muscolare e nervosa estranea, dolore e disfonia. Inoltre, questo era anche un momento in cui diversi nuovi farmaci antipertensivi stavano diventando disponibili per i medici per il trattamento dell’ipertensione.
Da questi primi studi più di 50 anni fa, una moltitudine di classi di farmaci con azioni diverse sono state sviluppate per trattare l’ipertensione. Dato il comprovato successo della terapia farmacologica nell’abbassare la pressione sanguigna e nel ridurre gli effetti cardiovascolari avversi associati all’ipertensione, sembrerebbe incongruente che ci sia stata una rinascita dell’interesse per l’attivazione del baroreflesso carotideo per il trattamento dell’ipertensione. A questo proposito, tre fattori hanno fornito l’impulso per andare avanti con gli attuali studi clinici utilizzando l’attivazione baroreflex carotidea per la terapia dell’ipertensione. In primo luogo, nonostante la disponibilità di terapie farmacologiche, la percentuale di pazienti che raggiungono un adeguato controllo della pressione sanguigna rimane inaccettabilmente bassa (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Mentre il mancato raggiungimento di un adeguato controllo della pressione sanguigna può essere in gran parte spiegato dal sottoutilizzo di un’adeguata terapia farmacologica e dalla non conformità del paziente, in alcuni pazienti la pressione sanguigna è ancora incontrollabile nonostante l’aderenza a regimi farmacologici ottimali. Questi pazienti hanno un’ipertensione resistente (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Anche se sono state usate diverse definizioni, una recente dichiarazione dell’American Heart Association ha definito l’ipertensione resistente come segue: “la pressione sanguigna che rimane al di sopra dell’obiettivo nonostante l’uso concomitante di 3 agenti antipertensivi di diverse classi di farmaci”. “Idealmente, uno dei 3 agenti dovrebbe essere un diuretico e tutti gli agenti dovrebbero essere prescritti a dosi ottimali (Calhoun et al., 2008)”. Anche se la vera prevalenza dell’ipertensione resistente è sconosciuta, non è rara. In un recente studio su un’ampia coorte (68 045 soggetti) di pazienti ipertesi trattati da un registro spagnolo di monitoraggio della pressione sanguigna, circa l’8% dei pazienti sono stati classificati come affetti da vera ipertensione resistente dopo aver eliminato i soggetti con “effetto camice bianco” (De la Sierra et al., 2011). Questo si confronta con l’attuale migliore stima di una prevalenza del 9% di ipertensione resistente negli Stati Uniti (Persell, 2011). Pertanto, in questi pazienti c’è bisogno di una nuova opzione di trattamento per abbassare la pressione sanguigna, come l’attivazione baroreflex.
In secondo luogo, gli attuali studi clinici che valutano l’efficacia e la sicurezza della terapia di attivazione baroreflex (BAT) per il trattamento dell’ipertensione resistente non sarebbe stato possibile senza lo sviluppo della moderna tecnologia di dispositivi per l’attivazione baroreflex. Come precedentemente rivisto in dettaglio (Lohmeier et al., 2005a), questa moderna tecnologia ha superato le limitazioni tecniche incontrate nei primi studi clinici che utilizzavano la stimolazione elettrica del baroreflesso carotideo. Con l’attuale approccio per l’attivazione del baroreflesso tramite il sistema Rheos (CVRx, Inc.), gli elettrodi stimolanti sono impiantati nello spazio perivascolare intorno a ciascun seno carotideo e non intorno al nervo del seno carotideo, come in alcuni dei primi studi. Questo elimina essenzialmente la possibilità di danneggiare il nervo del seno carotideo e la probabilità di attivare le afferenze dei chemorecettori del corpo carotideo che, insieme alle fibre dei barocettori, sono presenti nel nervo del seno carotideo. Aumentando l’attività simpatica e la frequenza respiratoria, l’attivazione delle afferenze dei chemorecettori dovrebbe limitare l’efficacia terapeutica dell’attivazione baroreflex e confondere l’interpretazione delle risposte baroreflex. Inoltre, i problemi riportati nei primi studi relativi alla stimolazione nervosa e muscolare estranea sono stati risolti dai progressi tecnologici nel design degli elettrodi che permettono la stimolazione localizzata dei barocettori carotidei. Un’altra limitazione dei primi studi era l’incapacità di ottenere un controllo individualizzato coerente del livello e delle caratteristiche dell’attivazione baroreflex perché l’erogazione della corrente elettrica agli elettrodi era fissa internamente o il controllo esterno non era affidabile. Con l’attuale sistema Rheos, il generatore di impulsi miniaturizzato impiantabile internamente è completamente programmabile esternamente tramite controllo a radiofrequenza. Questo permette un’erogazione di corrente controllata durante tutto il giorno, compresa la possibilità di fornire modelli personalizzati giorno-notte di attivazione baroreflex. Un’ulteriore caratteristica desiderabile del sistema Rheos è che le risposte della pressione sanguigna sono dipendenti dalla dose e facilmente controllabili. Infine, per la natura stessa dell’impianto, questo approccio basato sul dispositivo per la terapia antipertensiva garantisce la conformità del paziente.
In terzo luogo, recenti studi sperimentali a lungo termine condotti su animali cronicamente strumentati hanno fornito un forte razionale fisiologico per proseguire gli attuali studi clinici per valutare l’efficacia dell’attivazione baroreflex per la terapia dell’ipertensione (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Fino alla fine del XX secolo, il dogma, basato principalmente su studi acuti, era che il baroreflessore non è importante nel controllo a lungo termine della pressione arteriosa perché si resetta totalmente al livello prevalente della pressione arteriosa (Cowley, 1992). Tuttavia, intorno alla fine del secolo, sono state fatte una serie di osservazioni sperimentali in animali cronicamente strumentati che hanno sfidato questo paradigma. Più significativamente, questi studi hanno dimostrato la soppressione sostenuta baroreflex-mediata dell’attività del nervo simpatico renale (RSNA) e relativi aumenti della funzione escretoria renale in modelli sperimentali di ipertensione (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Come discusso di seguito, tali aumenti sostenuti neuralmente mediati nella funzione escretoria renale sono coerenti con l’ipotesi che l’attivazione naturale del baroreflex è un meccanismo compensatorio a lungo termine che attenua la gravità dell’ipertensione. Infine, e di maggiore rilevanza per la questione del BAT, diversi studi preclinici che utilizzano il sistema Rheos hanno dimostrato impressionanti riduzioni a lungo termine della pressione arteriosa durante l’attivazione prolungata del baroreflesso (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). I risultati dei recenti studi clinici e gli studi sperimentali che hanno preceduto e sono stati ampliati durante gli studi clinici sono discussi di seguito. Gli studi sperimentali sono particolarmente importanti perché forniscono una comprensione dei meccanismi fondamentali che non solo mediano gli effetti cronici di abbassamento della pressione sanguigna di attivazione baroreflex, ma le risposte cardiovascolari alla soppressione del flusso simpatico centrale in generale. Inoltre, delucidando le condizioni in cui la pressione sanguigna ottimale risposte al BAT può essere raggiunto, questi studi sono preziosi per identificare quei pazienti con ipertensione resistente che hanno la massima probabilità di beneficiare di BAT.