I recettori toll-like (TLR) sono recettori di riconoscimento del modello (PRR) che giocano un ruolo cruciale nell’avvio della risposta immunitaria innata rilevando potenziali agenti patogeni nocivi. Nei mammiferi, il numero di TLR varia tra le specie: l’uomo ha 10 TLR mentre il topo ne ha 12. Sono specializzati nel riconoscimento di strutture molecolari conservate in batteri, virus, funghi e parassiti. Ogni TLR ha un’ampia gamma di specificità (Figura 1).
- TLR1, 2, 4 e 6 riconoscono i lipidi batterici
- TLR3, 7 e 8 riconoscono l’RNA virale
- TLR9 riconosce il DNA batterico
- TLR5 e 10 riconoscono le proteine batteriche o parassitarie
I TLR sono recettori transmembrana di tipo I composti da un dominio extracellulare coinvolto nel riconoscimento del prodotto microbico, e un dominio TIR nella coda citoplasmatica che recluta diverse molecole di segnalazione che a loro volta attivano la trascrizione di geni coinvolti nell’infiammazione e nelle difese antimicrobiche. Ogni TLR adatta la risposta immunitaria al patogeno che percepisce.
La segnalazione dei TLR inizia con il reclutamento di proteine adattatrici alla loro coda citoplasmatica.
Ci sono due adattatori principali: MYD88 e TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 e 9 usano MYD88
- TLR 3 e 4 usano TRIF
Inoltre, TLR1, 2, 4 e 6 hanno bisogno di un secondo adattatore chiamato TIRAP per reclutare MYD88 e TLR4 ha bisogno di TRAM per reclutare TRIF. Questi adattatori reclutano diverse proteine, come le chinasi, che avviano diverse cascate di segnalazione.
Tre vie principali sono attivate dai TLR:
- Pista delle MAP chinasi (ERK, p38 e JNK)
- Pista di NFkB
- Pista di IRF
Le vie di segnalazione mediate dai TLR portano alla traslocazione di fattori di trascrizione, come NFkB e IRF nel nucleo, dove attivano la trascrizione di diversi geni coinvolti nella risposta immunitaria che alla fine portano all’eliminazione dell’agente patogeno.
Questi sono alcuni degli elementi indotti dalla stimolazione del TLR:
- Citochine pro-infiammatorie come IL-6, TNF-alfa e IL-12
- Citochine anti-infiammatorie come IL-10
Queste citochine modellano la risposta delle cellule T.
- IFN di tipo I che sono coinvolti nelle risposte antivirali
- Chemochine che attirano altre cellule immunitarie al sito dell’infezione
- Recettori delle chemochine che, per esempio, permettono alle cellule attivate dal TLR di migrare verso i linfonodi
- Molecole antimicrobiche
- Molecole co-stimolatorie come CD80/86 e CD40 che sono coinvolte nell’attivazione delle cellule T dalle cellule che presentano l’antigene
La segnalazione del TLR è anche importante per migliorare l’assorbimento e la presentazione dell’antigene.
Nonostante i diversi TLR abbiano diverse vie di segnalazione in comune, sono comunque in grado di sintonizzare la qualità, l’intensità e la durata di ciascuna di queste cascate di segnalazione per generare una risposta immunitaria specifica per l’agente patogeno che stanno rilevando.