Discussione
PDCD è una rara malattia genetica risultante da un anormale metabolismo mitocondriale ed è caratterizzata da acidosi lattica così come caratteristiche di danno neurologico tra cui ipotonia, scarsa alimentazione, ritardo nello sviluppo e letargia. La PDC si trova nella matrice mitocondriale ed è un complesso multi-enzimatico la cui funzione primaria è quella di agire come catalizzatore per la conversione del piruvato in acetil CoA attraverso il processo di decarbossilazione ossidativa. La PDC è composta da tre domini catalitici e uno strutturale. I domini catalitici consistono di E1, è un eterotetramero di due subunità alfa e due beta, i domini E2 e E3. Il dominio strutturale è identificato come la proteina legante E3. Così, nel PDCD, la diminuzione della disponibilità di acetil CoA riduce la produzione di cofattori nicotinamide adenina dinucleotide e flavina adenina dinucleotide, la cui funzione primaria è quella di fornire alla catena respiratoria gli elettroni per la fosforilazione ossidativa. Questo promuove la riduzione citoplasmatica dell’acetil CoA a lattato o la transaminazione ad alanina. Pertanto, un difetto in qualsiasi componente della PDC, congenito o acquisito, può portare ad elevati livelli di lattato nel corpo e l’incapacità di produrre energia a livello cellulare, con conseguente disfunzione neurologica e neuromuscolare.
Nonostante sia stato riportato in letteratura per quattro decenni, l’esatta incidenza della PDCD rimane sconosciuta. Più di cinquanta mutazioni sono state riportate in pazienti con PDCD. Le mutazioni più comunemente identificate si trovano nel gene PDHA1, che è un gene X-linked che codifica la subunità E1α, e la maggior parte di queste mutazioni sono mutazioni de novo.
Data la natura X-linked del PDCD, i maschi affetti sono generalmente sintomatici. Al contrario, le femmine eterozigoti hanno un modello di inattivazione X variabile in diversi tessuti e quindi possono presentare sintomi diversi. La gravità della malattia in PDCD varia dalla forma più grave che porta alla morte neonatale a causa della persistente acidosi lattica ad un esordio più sottile e ritardato dei sintomi come si è visto nel paziente attualmente segnalato. La maggior parte dei pazienti con PDCD si manifesta con una compromissione della funzione neurologica e motoria. Ulteriori sintomi possono includere ritardo nello sviluppo, ipotonia, convulsioni ed encefalopatia. Ci sono alcune segnalazioni di atassia di esordio infantile o di neuropatia isolata con cognizione normale. Anomalie strutturali del cervello sono comuni nella PDCD e possono includere atrofia corticale, ventricolomegalia, disgenesi del corpo calloso ed encefalomia subacuta necrotizzante. La risonanza magnetica cerebrale normale in pazienti con PDCD, è raramente riportata in letteratura. Uno studio su 371 pazienti con PDCD ha riportato una risonanza magnetica normale solo in 7 (2%) pazienti, tutti con deficit di E1α. La ventricolomegalia era l’anomalia più comune riportata in questo studio.
Il paziente in questo rapporto aveva sintomi molto aspecifici di ritardo dello sviluppo, ipotonia e storia remota di intolleranza all’alimentazione, ma nessun altro risultato o sintomi che avrebbero suggerito una causa metabolica. I sintomi di PDCD presentato tardi, a venti mesi di età, come questi di solito presenti entro il primo anno di vita. Qualsiasi sospetto di PDCD o di qualsiasi altro disordine metabolico era molto basso in quanto si è presentato con una risonanza magnetica cerebrale normale. Ciò che rende il caso ancora più unico è che la diagnosi è stata fatta sulla base dell’acidosi lattica associata alle poppate PediaSure® in un paziente emodinamicamente stabile. PediaSure® contiene glucosio che porta alla produzione di piruvato durante la glicolisi. Come menzionato in precedenza, nel PDCD, c’è una diminuzione della conversione del piruvato in acetil CoA che porta ad un aumento del livello di piruvato che, a sua volta, porta ad un aumento del lattato.
Purtroppo, non esiste un trattamento efficace per il PDCD. Sono state impiegate diverse strategie, con successo variabile. L’integrazione di tiamina pirofosfato è spesso provata, poiché è un cofattore obbligatorio per la componente E1 della PDC. Gli individui che rispondono alla tiamina di solito hanno un risultato migliore. Come nel presente paziente, l’acidosi lattica può essere diminuita somministrando una dieta ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati, cioè la KD, tipicamente con un rapporto grassi-carboidrati più proteine di 3-4 a 1. Si ipotizza che questa dieta induce la chetosi, che fornisce una fonte alternativa di acetil CoA. La KD non allevia i sintomi neurologici, anche se alcuni casi hanno mostrato un miglioramento del decorso clinico. Una KD meno restrittiva come la Atkins modificata e le diete a basso indice glicemico possono essere provate in coloro che hanno problemi di conformità alla KD standard. Il citrato orale può anche essere usato per l’acidosi. Il dicloroacetato (DCA) inibisce le chinasi della piruvato deidrogenasi e attiva la PDC. Studi di controllo randomizzati hanno dimostrato che l’uso di DCA attenua solo l’aumento postprandiale del lattato, ma non migliora il risultato clinico.
Anche se la storia naturale della PDCD non sembra essere influenzata dal sesso, ci sono suggerimenti che la mortalità potrebbe essere più alta nei maschi. La maggior parte degli individui con PDCD muore nell’infanzia, anche se ci sono rapporti di alcuni che sopravvivono nell’adolescenza e nella giovane età adulta.