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Discussione

In questo case report, è importante determinare se le manifestazioni neurologiche e le lesioni cerebrali e del midollo spinale alla RM erano dovute al LES, o un risultato della SMRR con post-sviluppo delle manifestazioni sistemiche tipiche del LES a causa del fatto che le manifestazioni neurologiche nel LES possono essere presenti anni prima delle manifestazioni sistemiche.9 Nel LES, gli aPL giocano un ruolo cruciale; il meccanismo con cui questi anticorpi possono produrre una malattia simile alla SM nei pazienti con LES include la mimetica molecolare con la mielina, la vasculopatia e la vasculite autoimmune.7 Tuttavia, nel nostro paziente, gli aPL erano negativi all’inizio della malattia e durante la manifestazione sistemica del LES.

ON può essere presente nella SM e nel LES. Nella SM, l’ON è caratterizzata da un decorso acuto o subacuto, con compromissione unilaterale o bilaterale della vista e dolore retro-orbitale o oculare che di solito è esacerbato dal movimento degli occhi; un recupero totale o parziale segue queste caratteristiche cliniche. L’ON nel LES è raro; tuttavia, la caratteristica dell’ON è una compromissione visiva acuta che è seguita da una perdita visiva progressiva che dura settimane dopo la compromissione visiva iniziale.10

La mielite nella SM è asimmetrica, progredisce in ore o giorni e la compromissione sfinterica è solitamente presente. La mielite nel LES è di solito la prima manifestazione neurologica in circa il 21% dei casi. Danni estesi al midollo spinale longitudinale si vedono nel 71% dei pazienti e il gonfiore del midollo spinale si vede nel 91,7% dei casi quando la mielite colpisce la materia grigia. Nel LES, c’è una chiara associazione tra mielite e lupus anticoagulanti, entrambi negativi nel nostro paziente.11

Le risonanze magnetiche del cervello nei pazienti con LES mostrano lesioni focali e puntiformi nella materia bianca, nonché atrofia corticale del cervello e malattia dei piccoli vasi. D’altra parte, nella SM, le lesioni cerebrali alla RM sono ovoidali e periventricolari e il corpo calloso è frequentemente interessato; è anche comune vedere lesioni del tronco cerebrale, sottocorticali e del midollo spinale.7 Nel nostro paziente, le lesioni alla RM erano simili alla SM e soddisfacevano i criteri di Barkhof-Tintoré,12 e la mancanza di segni sistemici e l’assenza di ANA e anti-dsDNA per sei anni dopo la comparsa dei primi sintomi ha praticamente escluso il LES in quel periodo. Le differenze caratteristiche tra SM e neuro-SLE sono presentate nella tabella 1.

Nel nostro caso, la diagnosi di SM si è basata sui criteri di diagnosi McDonald 2010, che non considerano la presenza di OCB per la diagnosi di SMRR.8 Il nostro paziente soddisfaceva i criteri di disseminazione nel tempo e nello spazio (DIS) pur avendo OCB positivi, cosa che, all’epoca, non veniva presa in considerazione nella diagnosi. Tuttavia, negli ultimi anni, gli OCB hanno iniziato a giocare un ruolo fondamentale nei pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS) e con SM.13 A questo proposito, una meta-analisi ha dimostrato che la presenza di OCB in pazienti con CIS predice la conversione in SM clinicamente definita (CDMS) e questa meta-analisi ha mostrato che la presenza di OCB in pazienti con SM era un indicatore della progressione della disabilità misurata con EDSS.14 Uno studio prospettico in 415 pazienti con CIS ha dimostrato che la presenza di OCB era associata alla conversione in CDMS, e la presenza di OCB aumentava il rischio di una seconda ricaduta.15 Arrambide et al. hanno dimostrato che la presenza di OCB insieme a DIS potrebbe essere un criterio aggiuntivo per la diagnosi di SM nei pazienti con CIS, il che ha permesso di considerare gli OCB nei nuovi criteri diagnostici di McDonald 2017.13,16 Per questo motivo, raccomandiamo di testare gli OCB nei pazienti con CIS poiché la presenza di OCB permette una diagnosi precoce di SM e potrebbe essere un utile predittore di disabilità.

La SM e il LES sono raramente riportati in coesistenza in un singolo paziente, e al momento sono stati riportati 17 casi. Nei pazienti con SM e LES, la mielite (14/17) e l’ON (5/17) erano le manifestazioni cliniche più frequenti della SM, che erano presenti nel nostro caso. L’artrite (15/17) e le manifestazioni dermiche (9/17) erano le manifestazioni sistemiche più frequenti. Questo è in contrasto con il nostro rapporto, in cui erano presenti sintomi renali ed ematologici. ANA e anti-dsDNA erano positivi in 13/17 pazienti (Tabella 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 hanno dimostrato che la SMRR era comunemente associata al LES in 8/9 pazienti, e 4/9 pazienti avevano la SM prima del LES, il che è simile al nostro caso.

Il nostro paziente ha ricevuto INF beta-1a sottocutaneo tre volte a settimana; questo trattamento è stato scelto perché INF beta-1a ha dimostrato efficacia attraverso studi clinici di fase III,19 ed era l’unico farmaco disponibile in Ecuador per il trattamento della SMRR. Per quanto riguarda gli IFN, nei pazienti con LES, è stato dimostrato che gli INF di tipo I promuovono l’attivazione del sistema immunitario e alterano i meccanismi di regolazione, contribuendo all’infiammazione e al danno tissutale.20 Il LES indotto da farmaci è definito come una sindrome simile al lupus legata all’esposizione continua ai farmaci che si risolve dopo la sospensione del farmaco incriminato.21 Tuttavia, pochi case report hanno mostrato lo sviluppo del LES in pazienti con SM trattati con INF.22-24 Questo contrasta con quanto accaduto nel nostro paziente, poiché i sintomi del LES erano presenti quando il farmaco è stato ritirato e sono peggiorati nonostante il trattamento con idrossiclorochina. Riteniamo che una precedente infezione con il virus dengue possa aver innescato l’espressione dell’INF di tipo I e il successivo sviluppo del LES, come dimostrato in studi in cui il LES si è sviluppato in individui esposti a vaccini con virus vivo.20,22,23 Inoltre, è stato dimostrato che l’IFN beta induce la morte dei podociti e impedisce la loro differenziazione dai precursori, rendendo questo trattamento una controindicazione per i pazienti con nefrite lupica.20

Al momento, ci sono poche terapie disponibili per il trattamento concomitante di LES e SM. La gestione del LES dipende spesso dalla gravità della malattia e dalle sue manifestazioni (coinvolgimento del SNC e malattia renale proliferativa diffusa). L’idrossiclorochina insieme a farmaci antinfiammatori non steroidei e analgesici sono raccomandati nel LES con attività lieve; il prednisone insieme a metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile (MMF) sono raccomandati nel LES con attività moderata; e, nei pazienti con attività grave ma senza danno renale o coinvolgimento del SNC, la ciclofosfamide, la leflunamide o la combinazione di prednisone con MMF o rituximab sono consigliati.25 Nella glomerulonefrite di classe III del LES, come nel caso del nostro paziente, è necessaria una terapia di induzione a base di metilprednisolone insieme a ciclofosfamide o MMF seguita da una terapia di mantenimento a base di MMF, azatioprina o ciclofosfamide a basse dosi. 26

Rituximab è raccomandato nel LES con grave danno neurologico, ematologico o renale che non risponde ai trattamenti di prima linea. Uno studio ha dimostrato che il rituximab può essere un’opzione terapeutica efficace e ben tollerata per la nefrite lupica refrattaria.26-28 Nella SM sono stati studiati gli immunosoppressori MMF, azatioprina, metotrexato e ciclofosfamide, ma la loro efficacia non è ancora ben stabilita. Uno studio retrospettivo ha dimostrato che il 55% dei pazienti non aveva evidenza di attività di malattia quando seguiti con ciclofosfamide come terapia di induzione.29 Un altro studio retrospettivo ha dimostrato che il MMF ha ridotto il tasso annualizzato di ricadute e l’EDSS è rimasto stabile tra l’inizio e un anno dopo l’inizio del MMF.30 Uno studio multicentrico, randomizzato, di non inferiorità ha dimostrato che l’efficacia dell’azatioprina non era inferiore a quella dell’IFN beta nei pazienti con SMRR.31 Tuttavia, è necessario che l’efficacia di questi farmaci sia dimostrata in studi clinici di fase III e, se possibile, sia confrontata con le terapie modificanti la malattia (DMT).

Il gel di ormone adrenocorticotropo (ACTH) è stato approvato dalla United States Food and Drug Administration come trattamento per la SM recidivante nel 1978 e come opzione terapeutica per il LES nel 1952.32,33 L’ACTH ha effetti antinfiammatori e immunomodulatori dovuti all’attivazione dei recettori centrali e periferici della melanocortina.34 Nella SM, una revisione sistematica ha dimostrato che l’ACTH o i corticosteroidi sono efficaci a breve termine nel migliorare i sintomi, favorendo così la guarigione.35 Per quanto riguarda i pazienti con LES attivo moderato o grave, uno studio in aperto ha dimostrato che il gel ACTH può fornire una significativa riduzione dell’attività della malattia.33 Un altro studio retrospettivo ha dimostrato che l’ACTH sembra essere sicuro e ben tollerato dopo sei mesi di trattamento del LES con una significativa riduzione dell’attività della malattia.36

Il nostro paziente è stato trattato con rituximab, la cui efficacia nella SM è stata dimostrata in studi osservazionali e di fase II. Hauser et al. hanno dimostrato che, rispetto al placebo, il rituximab ha ridotto le lesioni infiammatorie cerebrali e le ricadute cliniche per 48 settimane.37 Spelman et al. hanno dimostrato che il rituximab era superiore ai DMT di prima generazione rispetto al controllo delle ricadute e alla tollerabilità.22 Uno studio osservazionale ha dimostrato che il tasso di ricadute cliniche o di attività di malattia neuroradiologica era significativamente più basso per il rituximab rispetto ai DMT iniettabili e al dimetil fumarato, con una tendenza a un minor tasso di ricadute; questo sembra essere il caso anche rispetto a natalizumab e fingolimod.38 La nostra paziente aveva una SMRR stabile e ha ricevuto IFN prima di passare al rituximab. A questo proposito, uno studio multicentrico di fase II in aperto ha dimostrato che in pazienti con SMRR stabile, il passaggio da INF o glatiramer acetato a rituximab è stato associato a una riduzione dell’attività di malattia misurata con la risonanza magnetica e dei livelli di catena leggera del neurofilamento nel liquor.39 Inoltre, il rituximab sembra avere una migliore efficacia e tollerabilità rispetto al fingolimod in pazienti con SMRR stabile che passano da natalizumab a causa della positività agli anticorpi del virus JC.40 Infine, uno studio osservazionale ha dimostrato che il rituximab era sicuro ed efficace nei pazienti con SMRR che non rispondevano alle terapie di prima e seconda linea e anche un’opzione utile per i pazienti con disturbi autoimmuni concomitanti, come nel nostro caso clinico.41

In conclusione, la distinzione tra SM e LES è una sfida diagnostica per il neurologo, e la presenza di entrambe le malattie dovrebbe essere considerata nei pazienti con manifestazioni cliniche neurologiche della SM che presentano le tipiche manifestazioni sistemiche del LES.