Panoramica sull’amiloidosi ereditaria della transtiretina

L’amiloidosi ereditaria amiloidogenica della transtiretina (ATTRv; v per “variante”) è causata da mutazioni nel gene della transtiretina (TTR) ed è una malattia multisistemica ereditaria autosomica dominante, debilitante, progressiva e, se non trattata, fatale. La prevalenza della malattia è altamente variabile tra i paesi endemici e non endemici e la prevalenza globale è stata stimata a 10.186 persone (range 5526-38.468).

Lo scopo principale di questa revisione è quello di fornire una panoramica sull’amiloidosi ATTRv dalla patogenesi alle manifestazioni cliniche, la diagnosi e quindi il monitoraggio e il trattamento del paziente e dai test presintomatici alla gestione dei portatori.

Dalla proteina alla patologia

TTR è una proteina omotetramerica con un ruolo di trasportatore di riserva di tiroxina (T4) nel plasma e nel liquido cerebrospinale e, associandosi alla proteina legante il retinolo, media anche il trasporto della vitamina A. È codificata da un piccolo gene (cromosoma 18q12.1) che comprende solo quattro esoni. I monomeri, formati dopo la scissione di un peptide segnale di 20 aminoacidi, sono composti da 127 aminoacidi disposti in otto fogli β antiparalleli; tradizionalmente, la numerazione degli aminoacidi si riferisce alla proteina matura. L’omotetramero contiene due siti di legame T4 e il legame T4 contribuisce alla sua stabilità strutturale. La TTR mutante e wild-type può dare origine in vari tessuti e organi a depositi extracellulari di amiloide formati da fasci di proteina fibrillare a fogli β identificati dalla birifrangenza verde mela al microscopio a luce polarizzata, dopo colorazione con rosso Congo, e da fibrille rigide non ramificate di 10-12 nm di diametro alla microscopia elettronica.

L’amiloidosi TTR è una malattia conformazionale e l’aggregazione patologica della proteina è dovuta in gran parte alla ridotta stabilità di ripiegamento. Il modello patogenetico dell’amiloidosi ATTRv indica che le mutazioni amiloidogeniche, di solito missenso, destabilizzano il TTR nativo favorendo la dissociazione del tetramero in specie parzialmente dispiegate che si autoassemblano in fibrille amiloidi. Il potenziale amiloidogenico delle varianti TTR è correlato inversamente alla loro stabilità termodinamica.

Tra le oltre 130 mutazioni identificate, la grande maggioranza è patogena; una minoranza non amiloidogenica, le varianti eccezionali sono protettive in eterozigosi composta con mutazioni patogene.

I farmaci a piccole molecole come i tafamidici agiscono come stabilizzatori TTR legandosi a siti di legame T4 non occupati. In ATTRv, i depositi amiloidi si verificano prevalentemente nel sistema nervoso periferico somatico e autonomo (PNS) e nel cuore, anche se possono anche coinvolgere reni, occhi, vasi leptomeningei, articolazioni e legamenti. Questa specificità tissutale è sfuggente; fattori endogeni come i glicosaminoglicani o l’ambiente chimico-fisico potrebbero promuovere la deposizione di amiloide. A causa del potenziale amiloidogenico dei monomeri wild-type, l’amiloidosi ATTR può anche essere una malattia non ereditaria (ATTRwt), che si manifesta principalmente come una cardiomiopatia negli uomini anziani. Il misfolding parziale del TTR wild-type nativo potrebbe essere favorito da fattori chimico-fisici locali. Un modello patogenetico alternativo per l’amiloidosi ATTR coinvolge scissioni meccano-enzimatiche da tripsina e/o plasmina e forze biomeccaniche come lo stress di taglio da flussi di fluidi che potrebbero essere rilevanti soprattutto per la cardiomiopatia .

L’eterogeneità dei percorsi amiloidogenici può spiegare la distinta composizione biochimica delle fibrille amiloidi che sono formate da frammenti C-terminali (fibrille di tipo A) in ATTRwt e nella maggior parte delle ATTRv ad esordio tardivo e da monomeri di lunghezza completa (fibrille di tipo B) nell’amiloidosi V30M ATTRv ad esordio tardivo. Queste diverse composizioni contribuiscono alle correlazioni genotipiche-fenotipiche e hanno un impatto sulla sensibilità delle procedure diagnostiche come la colorazione della biopsia del tessuto con rosso Congo, che ha una maggiore affinità per le fibrille di tipo B, o le tecniche non invasive per l’imaging dell’amiloide.

Le fibrille amiloidi possono causare danni ai tessuti per compressione diretta o ostruzione come è ovvio per la sindrome del tunnel carpale, le opacità vitreali e la stenosi del canale spinale. Il coinvolgimento del PNS è più probabilmente causato dalla neurotossicità esercitata dagli oligomeri non fibrillari e dalle protofibrille. Gli oligomeri diffondibili potrebbero legarsi ai raft lipidici delle membrane cellulari, causando un afflusso di calcio attraverso i canali del calcio voltaggio-gettati, e ai recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata, interferendo così con la segnalazione della MAP kinasi e inducendo lo stress del reticolo endoplasmatico e l’apoptosi.

Nell’amiloidosi ATTRv, la polineuropatia ha un modello assonale dipendente dalla lunghezza e colpisce in modo variabile sia le grandi e piccole fibre mielinizzate che quelle piccole non mielinizzate. Nei campioni bioptici, i depositi amiloidi predominano nei vasi sanguigni endoneurali; i depositi e la perdita assonale hanno una distribuzione asimmetrica tra e all’interno dei fascicoli. I cambiamenti ultrastrutturali dell’endotelio indicano una microangiopatia con una rottura della barriera emato-venosa che può consentire l’ingresso del TTR circolante nello spazio endoneuriale. Nell’ATTR-V30M ad esordio precoce, che si manifesta con una perdita predominante di piccole fibre, le cellule di Schwann non mielinizzanti adiacenti alle fibrille amiloidi sono distorte e atrofiche suggerendo un effetto diretto sulle membrane cellulari da parte delle fibrille amiloidi. Nell’ATTR-V30M ad esordio tardivo, che rivela meno depositi amiloidi, il coinvolgimento prevalente delle grandi fibre mieliniche potrebbe essere piuttosto causato da oligomeri neurotossici.

Dalla patologia ai sintomi

I depositi amiloidi e la tossicità dei monomeri/oligomeri sono alla base della presentazione clinica di ATTRv. Il PNS (somatico e autonomo) e il cuore sono i siti più colpiti. Pertanto, la neuropatia sensitivo-motoria periferica, la disautonomia e la cardiomiopatia, spesso in combinazione, sono i fenotipi comuni.

L’eterogeneità clinica è solo parzialmente spiegata dalle differenze di mutazione genetica. La mutazione più frequente in tutto il mondo, V30M, ha un esordio precoce (nelle aree endemiche di Portogallo e Brasile, età media di insorgenza 33 anni; occasionalmente in altre aree tra cui l’Italia) o tardivo (in Svezia – età media di insorgenza 60 anni – in molti casi giapponesi e in paesi non endemici come l’Italia), per ragioni ancora sconosciute.

La V30M ATTRv ad esordio precoce è caratterizzata da una neuropatia a piccole fibre con dolore neuropatico, altri sintomi sensoriali positivi, perdita sensoriale algo-termica agli arti distali; solo più tardi diventano evidenti la perdita sensoriale tattile e profonda e il coinvolgimento motorio, con una progressione da distale a prossimale dipendente dalla lunghezza. I sintomi autonomici sono comuni e rilevanti e consistono in disfunzione erettile, ipotensione ortostatica, ridotta sudorazione, secchezza degli occhi e della bocca, alterazioni pupillari, anomalie della vescica e dismotilità gastrointestinale che causa sazietà precoce, distensione gastrica, nausea e vomito ricorrenti, diarrea e/o stipsia. La disfunzione gastrointestinale, legata anche all’infiltrazione amiloide diretta, può giocare un ruolo nella perdita di peso, una caratteristica frequente di tutte le forme ATTRv. Il coinvolgimento del cuore è caratterizzato principalmente da aritmie, blocchi bundle e atrio-ventricolari, più raramente blocchi sinoatriali, che spesso richiedono il posizionamento del pacemaker. I generi sono ugualmente colpiti e la storia familiare è spesso informativa.

L’ATTRv V30M a esordio tardivo ha un quadro clinico diverso: la neuropatia colpisce le fibre piccole e grandi fin dall’inizio, con perdita sensoriale in tutte le modalità, deperimento muscolare precoce e debolezza a partire dalle sedi distali. Il coinvolgimento autonomo è spesso sottile e non rilevato se non indagato. La disfunzione cardiaca consiste in una cardiomiopatia ipertrofica infiltrativa, con frazione di eiezione conservata, che può essere grave e progressiva. Data l’insorgenza tardiva e la penetranza dipendente dall’età, l’anamnesi familiare è spesso negativa. I maschi sono più comunemente colpiti delle femmine con un rapporto 2-3:1.

Il decorso della malattia, letale se non trattata dopo una media di 7-10 anni, è più rapido nella varietà ad esordio tardivo. La differenza tra le due forme è probabilmente spiegata da diversi tipi di depositi amiloidi: TTR a lunghezza intera che forma fibrille regolarmente disposte con alta affinità al rosso Congo nella V30M ad esordio precoce (tipo B); una miscela di frammenti TTR a lunghezza intera e scissi, con fibrille irregolarmente disposte che mostrano bassa affinità al rosso Congo nella V30M ad esordio tardivo (tipo A).

Nei paesi non endemici, tra cui l’Italia, ci sono molte altre mutazioni, alcune (ad esempio E89Q, F64L) sono anche frequenti, condividendo analogie con il tipo V30M ad esordio tardivo, compresa l’età di insorgenza. T49A e E89Q mostrano una progressione veloce; F64L è relativamente meno rapido; I68L è prevalentemente cardiopatico.

Alcuni pazienti mostrano caratteristiche cliniche e/o elettrofisiologiche della sindrome del tunnel carpale bilaterale, legate ai depositi di amiloide nel legamento carpale trasverso, a volte precedendo di anni l’esordio della polineuropatia. I fenotipi atipici meno comuni sono la neuropatia delle grandi fibre con atassia sensoriale, il coinvolgimento motorio preminente, il modello non dipendente dalla lunghezza con coinvolgimento precoce dei nervi cranici o la predominanza degli arti superiori. La progressiva compromissione neurologica porta il paziente non trattato, che inizialmente ha mantenuto la capacità di camminare, ad avere bisogno di assistenza per camminare (FAP stadio 2) e successivamente perdere la capacità di camminare (FAP stadio 3, legato alla sedia / costretto a letto)

Nefropatia raramente si verifica con proteinuria, insufficienza renale, infezioni urinarie ricorrenti. Il coinvolgimento oculare è caratterizzato da depositi amiloidi intraoculari legati alla produzione di TTR da parte dell’epitelio retinico, causando opacità del vitreo, glaucoma e angiopatia amiloide retinica. Poche mutazioni sono specificamente associate all’eccezionale forma di malattia oculo-leptomeningea. La produzione di TTR da parte dei plessi coroidei è alla base della rara variante leptomeningea, con deposizione amiloidea che inizia dai vasi leptomeningei e coinvolge – in una progressione centripeta lungo i vasi – il parenchima cerebrale, e si manifesta con convulsioni, ictus emorragici, episodi neurologici focali, demenza, atassia, idrocefalo, siderosi, calcificazioni e aumento leptomeningeo.

Dalla neuropatia alla diagnosi

Il coinvolgimento del SNP è la denuncia di presentazione nella maggior parte dei casi di ATTRv. La sfida principale per i clinici nella valutazione di un paziente neuropatico è quando sospettare l’ATTRv al fine di prendere presto la diagnosi. Nelle regioni in cui l’amiloidosi ATTRv non è endemica, la diagnosi può essere ritardata di 3-4 anni. L’importanza della diagnosi precoce è enormemente aumentata dopo la recente disponibilità di terapie innovative che modificano la malattia (vedi sezione “Terapie attuali ed emergenti”). Quindi, tenendo presente l’importanza della diagnosi precoce della malattia, alcune caratteristiche cliniche, di laboratorio e strumentali possono far sospettare l’amiloidosi ATTRv (Fig. 1).

In generale, la neuropatia ATTRv è una polineuropatia assonale progressiva dipendente dalla lunghezza che coinvolge le fibre nervose piccole (sensoriali e autonome) e grandi (sensoriali e motorie)

Un coinvolgimento preferenziale e precoce delle piccole fibre è tipico del fenotipo V30M ATTRv ad esordio precoce. La neuropatia iniziale delle piccole fibre progredisce verso il coinvolgimento delle fibre più grandi (sensoriali e motorie) portando all’accumulo di disabilità e infine alla morte.

Dall’altro lato, nei fenotipi ATTRv ad esordio tardivo (V30M e la maggior parte dei non-V30M), l’evidenza patologica dimostra il coinvolgimento precoce di tutti i tipi di fibre nervose anche se la compromissione delle fibre più grandi di solito supera quelle più piccole .

Pertanto, i medici possono affrontare un primo scenario che include un paziente neuropatico che lamenta disautonomia. In tal caso, anche se la diagnosi alternativa può essere considerata, il test genetico per l’amiloidosi ATTRv non dovrebbe essere ritardato.

Un altro scenario, più impegnativo per i clinici e più comune nelle aree non endemiche, include pazienti sporadici con fenotipo a esordio tardivo che presentano una polineuropatia assonale sensoriale o sensitivo-motoria dipendente dalla lunghezza.

In tal caso, le caratteristiche elettrofisiologiche possono essere simili a diverse altre neuropatie tra cui quelle dismetaboliche (ad esempio il diabete mellito), tossiche, nutrizionali, paraneoplastiche, infettive o la malattia di Charcot-Marie-Tooth a esordio tardivo. Il test di screening di laboratorio per la neuropatia periferica è necessario anche se le comorbidità come il diabete possono coesistere con l’amiloidosi ATTRv.

La caratteristica più sorprendente della neuropatia ATTRv nella diagnosi differenziale è il suo corso progressivo. In media, i pazienti con forma precoce passano dallo stadio di malattia FAP-1 a FAP-2 in 5,6 anni e da FAP-2 a FAP-3 in 4,8 anni. Nei pazienti con forma ad esordio tardivo, la progressione è ancora più veloce e richiede 2-4 anni per passare da FAP-1 a FAP-2 e 2-3 anni da FAP-2 a FAP-3.

Questo è anche importante nella diagnosi differenziale dalla poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) che rappresenta l’errore diagnostico più comune. Questo deriva dalla possibilità di trovare nei pazienti ATTRv rallentamento della conduzione nervosa in gamma di demielinizzazione. In realtà, la demielinizzazione si verifica nella neuropatia ATTRv e le alterazioni della mielina sono di solito in stretto contatto con i depositi di TTR. È importante notare che la possibilità di rilevare i depositi di amiloide nei nervi periferici sembra essere correlata alla durata della malattia sia nella fase iniziale che in quella tardiva di ATTRv, e di conseguenza, nella fase tardiva della malattia, i risultati del nervo surale di solito rivelano frequenti depositi di amiloide, cospicua perdita assonale e anomalie della mielina. Inoltre, le biopsie cutanee mostrano, nella fase iniziale della malattia, una perdita di fibre nervose ma nessuna o minima deposizione di amiloide rispetto alla fase più avanzata dell’amiloidosi ATTRv.

Pertanto, i pazienti ATTRv, di solito nella fase più avanzata della malattia, possono essere scambiati per CIDP, ma una lettura attenta dei risultati elettrofisiologici rivela che la lenta velocità di conduzione nervosa è associata alla perdita assonale e di conseguenza ad una grave riduzione delle ampiezze dei potenziali d’azione muscolari composti. La mancata risposta alla terapia (per esempio immunoglobulina) può far sorgere ulteriormente il sospetto di ATTRv.

Un’altra diagnosi errata impegnativa comprende le neuropatie paraproteinemiche, cioè amiloide a catena leggera (AL) amiloidosi e la sindrome POEMS, che mostrano somiglianze cliniche ed elettrofisiologiche con la neuropatia ATTRv per la coesistenza di caratteristiche assonali e demielinizzanti, nonché per il coinvolgimento multisistemico (ad esempio il cuore nell’amiloidosi AL). Poiché una paraproteinemia di significato sconosciuto può coesistere con l’amiloidosi ATTRv, è necessaria una valutazione ematologica per escludere la discrasia plasmacellulare. Inoltre, la scintigrafia per rilevare l’assorbimento cardiaco di traccianti ossei come 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP, o 99mTc-PYP può essere utile per differenziare tra la catena leggera delle immunoglobuline monoclonali e l’amiloidosi cardiaca legata a TTR. La possibilità di una bassa sensibilità per mutazioni specifiche (ad esempio Phe64Leu) dovrebbe essere considerata. D’altra parte, molti studi confermano che i livelli di VEGF potrebbero essere utili per differenziare la sindrome POEMS dall’amiloidosi .

Dopo la diagnosi

Una volta raggiunta la diagnosi di amiloidosi ATTRv, sono necessarie ulteriori indagini per valutare l’estensione e la gravità del coinvolgimento degli organi.

Per monitorare la disabilità della polineuropatia, strumenti utili nella pratica clinica includono il sistema di stadiazione FAP e il punteggio di disabilità della polineuropatia (PND) . Tuttavia, queste scale cliniche forniscono solo un indicatore generico dello stato generale della malattia e non sono sensibili per tracciare la progressione della malattia nel periodo a breve termine. Quindi, per valutare meglio tutti gli aspetti della polineuropatia, gli studi clinici hanno testato diverse misure basate sul punteggio di compromissione della neuropatia (NIS), che forniscono una migliore possibilità di rilevare un effetto del trattamento. Tuttavia, il punteggio NIS, un punteggio composto clinico basato sull’esame della debolezza muscolare, la perdita sensoriale e i riflessi di stiramento negli arti, e il suo sottoinsieme, il punteggio NIS-limiti inferiori (NIS-LL), hanno mostrato alcune limitazioni, richiedendo modifiche graduali.

In uno studio pubblicato nel 2013, il NIS + 7, che combina la valutazione clinica con sette test elettrofisiologici, è stato utilizzato per caratterizzare e quantificare meglio la compromissione neuropatica. In studi recenti, condotti da Alnylam e da Ionis, sono state utilizzate due diverse varianti del NIS modificato + 7 (mNIS + 7). Il mNIS + 7Alnylam e il mNIS + 7Ionis, specificamente progettato per valutare la compromissione e la progressione della malattia negli studi clinici sull’amiloidosi hATTR, quantificano meglio le anomalie sensoriali su tutto il corpo, le anomalie della conduzione nervosa e la funzione autonoma .

Altre scale cliniche utili includono il questionario Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) e il questionario Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) per la valutazione dei sintomi autonomici; l’indagine Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) per la valutazione delle attività della vita quotidiana; Charcot-Marie-Tooth Neuropathy scale (CMTNS) e la sua componente clinica CMT Examination Score (CMTES) per il monitoraggio della progressione della neuropatia; il questionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) per stimare la qualità della vita; il test del cammino di 6 minuti, il test del cammino di 10 metri e il test della forza delle mani (dinamometro) per valutare la funzione motoria specifica.

I tradizionali studi di conduzione nervosa sono eseguiti per monitorare l’evoluzione e la gravità di una neuropatia periferica. Anche se la biopsia cutanea rimane ancora il gold standard per la diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre, la valutazione della funzione sudomotoria attraverso la conduttanza cutanea elettrochimica, così come la misurazione della variabilità della frequenza cardiaca e il test per l’ipotensione ortostatica possono essere tutti utili per indagare una neuropatia autonoma. Sudoscan ha anche dimostrato di essere un buon strumento per il monitoraggio della progressione della malattia nell’hATTR ad esordio tardivo.

Le indagini cardiache nell’amiloidosi ATTRv sono principalmente volte a rilevare una possibile cardiomiopatia infiltrativa (ipertrofica) e, soprattutto, eventuali gravi disturbi di conduzione che possono richiedere l’impianto di un pacemaker profilattico per ridurre il rischio di morte improvvisa. Le indagini utili per la valutazione cardiaca includono l’ecocardiogramma, il monitoraggio Holter 24 ore e l’ecocardiografia con strain imaging; la risonanza magnetica cardiaca (MRI) e gli studi elettrofisiologici intracardiaci, anche se non sempre disponibili, sono utili quando necessario.

I biomarcatori sierici cardiaci, in particolare il peptide natriuretico cerebrale (BNP) o il suo pro-ormone N-terminale (NT-proBNP) e le troponine cardiache (T o I), sono utili e hanno un valore prognostico nella cardiomiopatia amiloide. I livelli plasmatici di NT-proBNP sono anormali anche nelle prime fasi dell’infiltrazione amiloide cardiaca e correlano con la massa ventricolare sinistra (valutata sulla risonanza magnetica cardiaca) e con l’aumento tardivo del gadolinio, suggerendo la loro utilità come misura della gravità dell’amiloidosi cardiaca. Inoltre, alti livelli di troponina si osservano nelle forme più gravi o nelle fasi avanzate della malattia.

Una volta confermata la diagnosi genetica, dovrebbe essere effettuata anche una valutazione oftalmologica. Quando sono presenti manifestazioni oculari, la frequenza delle valutazioni oftalmologiche varia a seconda della gravità del coinvolgimento oculare e dovrebbe includere la misurazione dell’acuità visiva e della pressione intraoculare, il test di Schirmer, l’esame del fondo oculare e della lampada a fessura.

La valutazione renale è anche fondamentale, e di solito si basa sulla misurazione della creatinina sierica, della proteinuria e della microalbuminuria, e sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR).

Infine, una versione modificata dell’indice di massa corporea (mBMI) che corregge l’effetto dell’ipoalbuminemia fornisce un marcatore dello stato nutrizionale, che è, in una certa misura, influenzato dalla durata e dalla gravità dei sintomi gastrointestinali e dal malassorbimento nei pazienti hATTR.

Dal test presintomatico ai portatori

Protocolli per il test genetico presintomatico (PST) dei disturbi ereditari ad insorgenza tardiva sono disponibili da molti anni, compreso quello per il test genetico e la gestione degli individui a rischio per ATTRv .

Lo scopo principale di tutti questi protocolli è quello di fornire ai partecipanti un team multidisciplinare e tutte le informazioni per proteggerli dalle conseguenze psicosociali dei risultati del test. Tutti i protocolli PST mirano a combinare il rispetto dell’autonomia con il massimo beneficio, sostenendo l’individuo a rischio nel processo decisionale e aiutandolo ad affrontare i risultati.

Tutti i parenti di pazienti con ATTRv dovrebbero essere considerati come possibili portatori della mutazione familiare e, se sono disposti a sottoporsi al test genetico, dovrebbero essere indirizzati a un team multidisciplinare esperto. L’intero processo dovrebbe coinvolgere team con esperienza nella consulenza genetica, nel fornire un’accurata interpretazione dei risultati molecolari e nella gestione e nel follow-up specifici della malattia. A causa del possibile impatto psicologico dei risultati del test, in ogni team deve essere disponibile uno psicologo esperto in consulenza genetica.

Anche se tutti i parenti dei pazienti adulti possono sottoporsi al test ATTRv, i potenziali benefici del PST sono maggiori per i fratelli che per la prole. Infatti, i fratelli, specialmente quelli che sono vicini all’età prevista di insorgenza della malattia (PADO), sono a più alto rischio di sviluppare la malattia clinica nell’immediato futuro e meritano la massima priorità.

Tutti gli individui adulti a rischio che potrebbero desiderare di sottoporsi al test dovrebbero ricevere informazioni aggiornate e rilevanti al fine di prendere una decisione volontaria informata. La consulenza pre-test dovrebbe includere informazioni non solo sull’intero processo di test, ma anche sul follow-up post-test.

In generale, un intervallo minimo (ad esempio 1 mese) tra la sessione di consulenza pre-test e la decisione di sottoporsi al test è abitualmente raccomandato per dare alla persona abbastanza tempo per prendere una decisione informata e autonoma. La decisione di sottoporsi al test è una scelta unica della persona interessata.

La divulgazione dei risultati del PST dovrebbe essere fatta preferibilmente entro 4 settimane dal prelievo di sangue. Tuttavia, il probando dovrebbe avere la scelta di chiedere più tempo prima di ricevere i risultati o anche decidere di non ricevere affatto i risultati.

I risultati del test dovrebbero essere dati di persona alla persona che ha richiesto il PST. Di norma, il team di consulenza non deve comunicare a terzi nessuna informazione riguardante il test e i suoi risultati senza l’esplicito permesso della persona sottoposta al test.

Se l’analisi genetica è positiva, il team multidisciplinare deve indirizzare il soggetto al programma di follow-up appropriato, già discusso prima del test, e basato sulla mutazione familiare e sulla sua età effettiva.

Rispetto alla PST per altre malattie tardive non trattabili, il protocollo del test genetico ATTRv ha subito alcune modifiche per renderlo più attuale. Infatti, negli ultimi anni, lo scenario terapeutico dell’ATTRv è cambiato radicalmente grazie alla disponibilità di nuovi farmaci in grado di trattare la malattia. Dato che tutte le terapie sono massimamente efficaci nelle fasi iniziali, la richiesta di PST è ampiamente aumentata in quanto la possibilità di accedere ad una terapia bilancia o supera il rischio delle conseguenze psicologiche di un risultato positivo del test. Infatti, al giorno d’oggi, i medici possono offrire agli individui con un risultato positivo del test un attento monitoraggio, spingendo l’inizio del trattamento non appena vengono rilevati segni di malattia minori, ma clinicamente significativi. Il protocollo PST dovrebbe essere regolarmente aggiornato al fine di offrire un approccio flessibile in accordo con le scoperte farmacologiche. I tentativi di identificare nuovi biomarcatori precoci della progressione da uno stato asintomatico alla comparsa dei primi segni delle malattie sono attualmente allo studio. Pertanto, i clinici devono essere preparati ad adattare il PST ai rapidi cambiamenti nel panorama terapeutico dell’ATTRv per fornire la migliore assistenza agli individui presintomatici.

Terapie attuali ed emergenti

La chiarificazione dei meccanismi patogenetici molecolari e il progresso delle tecnologie farmacologiche hanno portato a una rivoluzione terapeutica inaspettata nell’amiloidosi ATTRv. Un ampio spettro di terapie mirate ha già ottenuto l’accesso al mercato e alcune altre sono vicine a ottenerlo.

Fino a poco tempo fa i farmaci, il sollievo sintomatico e il trapianto epatico ortotopico erano le uniche opzioni per l’ATTRv con i risultati più favorevoli nei pazienti V30M ad esordio precoce.

Di recente, sono stati sviluppati nuovi agenti per sopprimere la produzione sia di wt e TTRv amiloidogenico che la formazione di fibrille. Il panorama degli attuali approcci farmaceutici per ATTRv include stabilizzatori TTR, silenziatori TTR e disgregatori TTR.

Stabilizzatore TTR

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) è stato il primo farmaco specifico approvato per lo stadio 1 di ATTRv-PN sulla base di uno studio di 18 mesi in doppio cieco controllato con placebo seguito da un’estensione open label. In seguito, diversi studi clinici hanno supportato queste scoperte con risultati degni di nota nei pazienti V30M e nei primi stadi della malattia. Tafamidis è stato generalmente ben tollerato, anche per lunghi periodi e ha indotto una riduzione della mortalità per tutte le cause e dei ricoveri cardiovascolari. Tafamidis è ora approvato negli Stati Uniti per la cardiomiopatia ATTR (CM).

Diflunisal, un farmaco antinfiammatorio non steroideo, ha ridotto la progressione della neuropatia indipendentemente dalla mutazione e dalla gravità della malattia al basale. La sicurezza e l’efficacia del diflunisal sono state riportate in relazione alle funzioni neurologiche e cardiache, e alla disfunzione autonoma. Diflunisal non è approvato per ATTRv e può essere utilizzato solo “off-label”.

Epigallocatechina-3-gallato (EGCG), la principale catechina presente nel tè verde, sembra essere in grado di prevenire la formazione di fibrille “in vitro” e in coltura cellulare e di interrompere fibrille preformate “in vitro” e in modelli animali. Due studi hanno riportato un risultato positivo del consumo di tè verde in pazienti wt- e ATTRv con cardiomiopatia .

Tolcapone stabilizza tre varianti leptomeningee di TTR, e poiché attraversa la barriera emato-encefalica, è stato proposto come terapia per l’amiloidosi leptomeningea .

AG10 è stato ben tollerato e ha indotto una significativa stabilizzazione di TTR in ATTR-CM .

Silenziatori TTR e genome editing

La terapia di silenziamento del gene TTR con small interfering RNA (siRNA) o oligonucleotide antisenso (ASO) ha fornito una rivoluzione terapeutica, mostrando la prova che la progressione della malattia può essere rallentata, e forse invertita.

Sia il patisiran (un siRNA) che l’inotersen (un ASO di seconda generazione) sono approvati dall’EMA e dalla FDA per ATTRv-PN.

È stato avviato uno studio di fase 1/2 con un nuovo ASO coniugato con GalNac (ION-682884) (Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT03728634), ed è in corso uno studio di fase 3.

È in corso anche uno studio di fase 3 con vutrisiran, un nuovo siRNA. Identificatore CinicalTrials.gov: NCT03759379.

L’approccio di editing del genoma mediato da CRISPR/Cas9 è stato trovato efficace in modelli di topi e ratti. Un trial di fase 1 a dose ascendente sta per essere pianificato.

Distruttori delle fibrille

La doxiciclina e l’acido tauroursodesossicolico (TUDCA) non sono approvati per ATTRv, anche se entrambi hanno mostrato risultati interessanti in studi sperimentali e la combinazione di doxiciclina orale e TUDCA stabilizza la malattia per almeno 1 anno in ATTRv e wt . Uno studio di fase 3 di Doxy/TUDCA nell’amiloidosi cardiaca è in corso. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03481972.

Anticorpi monoclonali

Diversi anticorpi monoclonali contro epitopi TTR sono stati testati “in vitro” come potenziali nuovi farmaci.

Dezamizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 anti-SAP completamente umanizzato che attiva la clearance immunoterapeutica dell’amiloide. È stata riportata una riduzione del carico di amiloide nel fegato, nella milza e nei reni dopo la sua somministrazione nell’amiloidosi AL e ATTR.

È in corso uno studio clinico di fase 1 con PRX004. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.