La cascata della coagulazione è un percorso intricato controllato da molti fattori. L’inibizione di un elemento può spegnere l’intero processo. Gli ultimi passi della via di coagulazione coinvolgono la conversione della protrombina in trombina attraverso la protrombinasi e il fattore Xa. La trombina poi converte il fibrinogeno in fibrina, producendo un coagulo. Gli inibitori diretti del fattore Xa riducono la produzione di trombina inibendo selettivamente il fattore Xa e l’attività della protrombinasi. Gli inibitori diretti della trombina, come il dabigatran, inibiscono la trombina per prevenire la formazione di fibrina e lo sviluppo di un coagulo.2-6
USO TERAPEUTICO
Anche se esistono sfumature tra i farmaci specifici, i NOAC hanno indicazioni complessivamente simili, come ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica (nella fibrillazione atriale non valvolare) e trattare e prevenire la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Il dosaggio e la somministrazione abituale di ogni NOAC sono meno specifici per il paziente rispetto al warfarin. Dabigatran 150 mg deve essere somministrato due volte al giorno con un bicchiere pieno d’acqua. Il dosaggio di Rivaroxaban varia in base all’indicazione, con una dose che va da 10 a 20 mg e una frequenza di una o due volte al giorno. Le compresse di rivaroxaban da 15 e 20 mg devono essere assunte con il cibo, anche se questo non è un requisito per la compressa da 10 mg. La dose e la frequenza di apixaban variano in base all’indicazione, ma vanno da 2,5 a 10 mg una o due volte al giorno. Edoxaban è dosato a 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall’indicazione. Gli aggiustamenti del dosaggio per la clearance della creatinina specifica o per le interazioni farmacologiche sono indicati nei foglietti illustrativi.2-6
EFFICACIA COMPARATIVA
La mancanza di studi diretti testa a testa rende difficile confrontare l’efficacia e la sicurezza dei NOAC. Tuttavia, gli studi clinici utilizzati per la base di approvazione erano simili, e ogni studio era uno studio multinazionale di non inferiorità che confrontava il farmaco al warfarin (dosato a un rapporto normalizzato internazionale di 2:3) e utilizzando un end point primario composito del verificarsi del primo ictus o evento embolico sistemico. Anche se i margini di non inferiorità variavano tra gli studi, ogni nuovo farmaco ha dimostrato significativamente la non inferiorità rispetto al warfarin. Ogni studio ha anche esaminato la sicurezza di ogni nuovo farmaco rispetto al warfarin, in particolare affrontando vari rischi di sanguinamento.3-7
Anche se esistono limitazioni, i confronti indiretti possono essere utili per determinare le differenze tra NOACs. Skjøth e colleghi hanno confrontato i punti finali di efficacia e sicurezza di 4 studi clinici (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF e ARISTOTLE) confrontando i NOAC con il warfarin. Rispetto all’edoxaban (60 mg), l’apixaban ha avuto un’efficacia simile ma è stato associato a un minore sanguinamento clinicamente rilevante o maggiore (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatran ha dimostrato un’efficacia maggiore rispetto a edoxaban (HR 0,73; 95% CI, 0,55- 0,96), anche se è stato associato a un maggior numero di “altre emorragie localizzate”. Non c’è stata alcuna differenza tra edoxaban e rivaroxaban per quanto riguarda l’efficacia o la mortalità, ma rivaroxaban è stato associato con più sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante (HR 1,20; 95% CI, 1,08-1,32).
REAZIONI AVVERSE
La maggior parte delle reazioni avverse associate a NOACs sono legate a un aumento del rischio di sanguinamento, che può essere significativo e anche fatale. I pazienti devono essere educati riguardo ai segni e ai sintomi della perdita di sangue. I farmaci che provocano un aumento del rischio di sanguinamento (agenti antipiastrinici, eparina, terapia fibrinolitica e farmaci antinfiammatori non steroidei a lungo termine) aumentano ulteriormente questo rischio. Dabigatran e rivaroxaban hanno tassi di sanguinamento maggiore simili a quelli del warfarin (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apixaban ed edoxaban hanno un rischio ridotto di sanguinamento rispetto al warfarin (apixaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Altre reazioni avverse includono reazioni gastrointestinali come dispepsia e malattia da reflusso gastroesofageo.2-7
Interazioni con i farmaci
Tutti e 4 i NOAC sono substrati del trasportatore P-glicoproteina (P-gp), e rivaroxaban e apixaban sono anche substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Qualsiasi farmaco somministrato in concomitanza che induce o inibisce il CYP3A4 e/o la P-gp altererà potenzialmente l’esposizione di questi agenti. Rivaroxaban e apixaban non devono essere somministrati con inibitori combinati di P-gp e CYP3A4 (es. ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) o induttori (es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni). Dabigatran e edoxaban non devono essere usati con induttori di P-gp, come la rifampicina. Una riduzione della dose per gli inibitori della P-gp e dabigatran non è necessaria a meno che il paziente abbia una moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-50 mL/min).2-6
SICUREZZE
Il rischio principale degli agenti NOAC è il sanguinamento. Al contrario, se qualsiasi anticoagulante orale viene interrotto prematuramente, ci può essere un aumento del rischio di eventi trombotici se non viene iniziato un anticoagulante alternativo. Nel caso in cui l’effetto di un anticoagulante debba essere invertito (es. chirurgia d’emergenza), i VKA possono essere invertiti con vitamina K, plasma fresco congelato o concentrato di complesso protrombinico. Gli agenti di inversione per i NOAC sono più limitati. Idarucizumab, un agente invertitore specifico per dabigatran, è stato approvato nell’ottobre 2015; agenti invertitori per altri NOAC sono in sviluppo.1,8
- FDA approva un nuovo farmaco antipiastrinico utilizzato durante la procedura cardiaca. Food and Drug Administration sito web. 22 giugno 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Accessed August 21, 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Sito web della Food and Drug Administration. 15 aprile 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accessed September 25, 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; aggiornato a luglio 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Aggiornato al 30 giugno 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effetto dell’inibizione piastrinica con cangrelor durante PCI sugli eventi ischemici. N Engl J Med. Marzo 10, 2013; 368: 1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, è un assistente professore di educazione clinica alla Eshelman School of Pharmacy della UNC. Katherine Summers è una candidata al dottorato di ricerca alla Eshelman School of Pharmacy della UNC.