Myasthenia Gravis

La miastenia gravis è una malattia autoimmune che provoca affaticamento e debolezza muscolare durante il giorno. I sintomi migliorano con il riposo. I suoi sintomi principali, che l’oculista può incontrare, sono la ptosi, la diplopia, le paralisi dei muscoli extra-oculari variabili o lo strabismo incomitante e l’oftalmoplegia esterna. Questa malattia è gestita medicalmente.

Miastenia Gravis codice ICD-9: senza esacerbazione acuta 358.00; con esacerbazione acuta 358.01

Malattia

Miastenia Gravis (MG) è una malattia autoimmune in cui gli anticorpi distruggono le connessioni neuromuscolari con conseguente debolezza e fatica muscolare. La MG colpisce i muscoli volontari del corpo, ma i muscoli e i nervi motori sono intatti. I muscoli più piccoli tendono ad essere colpiti per primi, i muscoli più grandi vengono colpiti man mano che la malattia progredisce. La MG oculare colpisce solo i muscoli oculari. La MG sistemica colpisce i muscoli oculari (spesso il segno di presentazione) e altri muscoli volontari. Circa l’85% dei pazienti che presentano solo segni e sintomi oculari della MG svilupperanno la MG sistemica entro 2 anni dalla presentazione.

Eziologia

La MG è una malattia autoimmune acquisita. Non è ereditata. Tuttavia, la MG congenita è un raro disordine ereditario non immunitario. Per ulteriori informazioni sulla miastenia gravis congenita, si prega di visitare la categoria Oftalmologia pediatrica sotto l’articolo Miastenia Gravis congenita.

Fattori di rischio

Non ci sono fattori di rischio noti per la MG acquisita. I fattori aggravanti, come la gravidanza, lo stress emotivo, le infezioni, l’eccesso di alcol, la luce UV, le temperature estreme, le malattie della tiroide e alcuni farmaci possono peggiorare la malattia e sono stati collegati a crisi miasteniche.

Patofisiologia

Gli anticorpi diretti contro i siti dei recettori dell’acetilcolina (ACh) alla giunzione neuromuscolare post-sinaptica (NMJ) vengono attaccati, distrutti e alla fine diminuiscono in numero di circa il 66%. Questi anticorpi causano il blocco dei recettori dell’ACh, danni di membrana mediati dal complemento e accelerano la degradazione dell’ACh, riducendo così il suo effetto sulla NMJ. La quantità di ACh rilasciata dal terminale presinaptico è normale, ma poiché il numero di recettori è ridotto, l’ampiezza dei potenziali endoplastici alla NMJ può essere troppo bassa per innescare un potenziale d’azione. I muscoli diventano deboli a causa della trasmissione compromessa. Questa debolezza muscolare aumenta con l’attivazione muscolare sostenuta, dando luogo a una maggiore affaticabilità con l’uso, e al miglioramento dei sintomi con il riposo.

Normalmente, con l’attivazione muscolare sostenuta, viene rilasciata una quantità minore di ACh ad ogni impulso successivo, ma la trasmissione non è influenzata e la forza muscolare viene mantenuta. Nella MG, la ridotta quantità di ACh rilasciata con l’attivazione muscolare sostenuta provoca un’ulteriore compromissione della trasmissione NMJ. Questa è la base dell’affaticabilità muscolare e del decremento elettrofisiologico visto nella MG.

Diagnosi

La diagnosi definitiva della MG, sistemica o oculare, viene fatta attraverso vari test clinici, farmacologici e sierologici.

Storia

Il paziente si presenta con lamentele di stanchezza fluttuante, peggioramento della debolezza muscolare la sera e/o con un uso prolungato, e miglioramento significativo con il riposo.

La malattia ha un andamento bimodale, con un picco iniziale nella seconda e terza decade e un picco tardivo nella sesta-ottava decade. Il picco iniziale mostra una predominanza femminile, circa 3:1, e un’associazione con HLA-B8, HLA-DR3 e HLA-DR1, quest’ultimo più specifico per la MG oculare. È interessante notare che il picco tardivo presenta una predominanza maschile e un’associazione con HLA-B27 e HLA-DR2.

Esame fisico

L’esame fisico varia a seconda dei muscoli colpiti. La debolezza muscolare variabile e l’affaticamento sono un risultato coerente.

Segni

I segni più comuni sono oculari. Tra questi, il segno più comune è la ptosi. Inizialmente la ptosi può presentarsi come unilaterale, spostandosi frequentemente da un occhio all’altro, per poi coinvolgere le palpebre superiori bilaterali. Lo spasmo palpebrale di Cogan e la dimostrazione della legge di Hering dell’uguale innervazione sono tipici della ptosi miastenica. La contrazione delle palpebre di Cogan viene provocata facendo guardare il paziente in downgaze, seguito da upgaze. Quando l’occhio interessato saccade verso l’alto, la palpebra superiore si alza eccessivamente. La legge di Hering dell’uguale innervazione afferma che il muscolo oculare reciproco di ogni occhio è innervato allo stesso modo. Come tale, l’elevazione manuale della palpebra più ptotica diminuisce la forza muscolare richiesta per mantenere la palpebra sollevata, e così il levator palpebrae superioris controlaterale si rilassa e causa un peggioramento della ptosi. Tuttavia, la legge di Hering può essere vista anche in altri tipi di ptosi.

Altri segni oculari comuni sono lo strabismo incomitante, l’oftalmoplegia esterna, che imita le paralisi dei nervi cranici motori. Le pupille non sono mai coinvolte nella MG. I segni sistemici includono debolezza muscolare variabile e affaticabilità dei muscoli della masticazione, dell’espressione facciale, della parola, degli estensori del collo, dei muscoli prossimali degli arti e dei muscoli respiratori nella fase avanzata della malattia.

Sintomi

Il sintomo principale è la debolezza muscolare variabile e l’affaticabilità, che peggiora durante il giorno, culminando la sera. I muscoli più comunemente colpiti sono il levatore palpebrae superioris, i muscoli extraoculari, gli orbicolari, i muscoli coinvolti nelle espressioni facciali, la masticazione, il linguaggio, i muscoli estensori del collo e i muscoli prossimali degli arti (tricipite, deltoide, iliopsoas). I sintomi più comuni che si presentano sono anche oculari. Più del 50% dei pazienti con MG presentano ptosi, strabismo incommitante e/o oftalmoplegia esterna. Questi sono solitamente bilaterali e asimmetrici. La progressione dei sintomi è insidiosa nel corso di settimane o mesi. L’oftalmoparesi è comune nella MG. Gli EOM sono piccoli muscoli in cui una piccola quantità di debolezza muscolare diventa sintomatica rispetto ai muscoli degli arti più grandi. Gli EOM sono per l’80% fibre a contrazione singola innervate con un’alta frequenza di scatto. Questo aumenta la loro sensibilità alla fatica. Di tutti gli EOM, il retto mediale (MR) è comunemente interessato. Il coinvolgimento del MR provoca una scarsa adduzione e uno strabismo incomparabile.

Diagnosi clinica

Si dovrebbe avere un alto sospetto di MG quando l’anamnesi del paziente e i principali segni e sintomi suggeriscono debolezza muscolare variabile e affaticabilità che peggiora la sera o con un uso prolungato, e migliora con il riposo. Un rapido test in ufficio può essere quello di chiedere al paziente di guardare in alto e mantenere quella posizione, e poi osservare se c’è affaticabilità del muscolo levatore tale che le palpebre superiori iniziano a scivolare verso il basso mentre il paziente guarda in alto. La diagnosi definitiva viene fatta attraverso vari test clinici, farmacologici e sierologici.

Test diagnostici

Test dell’Edrofonio (Tensilon):

Il cloruro di Edrofonio inibisce l’acetilcolinesterasi, prolungando così la presenza di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. Questo si traduce in una maggiore forza muscolare. Questo test è utile solo in pazienti con risultati oggettivi e misurabili all’esame fisico, come la ptosi o una tropia. Nella ptosi, un test positivo è l’elevazione delle palpebre in 2-5 minuti dopo la somministrazione di Tensilon. Una risposta negativa è nessun miglioramento entro 3 minuti. Rispetto ad altri test diagnostici, il test Tensilon ha una sensibilità relativamente bassa, circa il 60% per la MG. Risultati falsi positivi si verificano in pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), sclerosi laterale amiotrofica (ALS), e lesioni di massa intracraniche localizzate. Il cloruro di edrofonio può causare un’iperattivazione del sistema parasimpatico e causare effetti collaterali indesiderati come svenimenti, vertigini, defecazione involontaria, bradicardia grave, apnea e persino arresto cardiaco. È importante avere sempre l’atropina a portata di mano se questi effetti collaterali dovessero verificarsi.

Test di stimolazione nervosa ripetitiva (RNS):

Questo è il test elettrodiagnostico più usato per la MG, con una specificità del 95%. Il nervo da studiare viene stimolato elettricamente da sei a dieci volte a 2 o 3 Hertz. Il potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) viene registrato tramite elettrodi di superficie posti sul muscolo in questione. Un test positivo è il declino progressivo delle ampiezze CMAP entro i primi 4-5 stimoli. Il test RNS è positivo in circa il 75% dei pazienti con MG generalizzata, ma è positivo solo nel 50% dei pazienti con MG oculare. Falsi positivi si vedono nella LEMS, nella SLA e nella poliomiosite.

EMG a fibra singola:

L’EMG a fibra singola è altamente sensibile per la miastenia oculare, con una sensibilità del 88-99%. Questo è un buon test diagnostico per la miastenia gravis congenita.

Test del sonno:

Il test del sonno è un semplice test clinico. Al paziente viene chiesto di notare se c’è un netto miglioramento dei sintomi al risveglio. Questo può essere fatto in ufficio se il paziente ha molto sonno!

Ice Test:

Anche questo è un semplice test diagnostico che può essere fatto in clinica. È altamente sensibile e specifico per la MG. Il test del ghiaccio è utile per la ptosi. Un impacco di ghiaccio viene applicato alla palpebra superiore interessata per 2-5 minuti. Un test positivo è il miglioramento della ptosi di > 2mm o più. Questo miglioramento transitorio della ptosi è dovuto al freddo che diminuisce la degradazione dell’acetilcolinesterasi dell’acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. Più acetilcolina si raccoglie nella giunzione e quindi aumenta la contrazione muscolare. Il raffreddamento prolungato, tuttavia, può potenzialmente diminuire la contrattilità muscolare e risultare in un risultato falso negativo.

Test di laboratorio

Titolo degli anticorpi del recettore anti-ACh nel siero:

Questo test misura tre diversi anticorpi del recettore anti-ACh presenti nella MG: anticorpi leganti, anticorpi bloccanti e anticorpi modulanti. Gli anticorpi leganti sono presenti nell’85-90% dei pazienti con MG sistemica e nel 50% dei pazienti con MG oculare. Quando gli anticorpi leganti sono negativi, vengono testati gli anticorpi bloccanti e modulanti.

Anche se questo test è relativamente sensibile e specifico per la MG, dal 10% al 15% dei pazienti con MG sistemica risulterà negativo, così come dal 30% al 50% dei pazienti con MG oculare. Falsi positivi si verificano in pazienti con disturbi immunitari del fegato, timoma senza MG, LEMS, quelli con cancro polmonare primario e in una piccola percentuale di individui anziani.

Titolo dell’anticorpo anti-Muscle-Specific Kinase nel siero:

I test MuSk sono utilizzati quando i titoli degli anticorpi anti-recettore ACh sono negativi ma il clinico ha un forte sospetto clinico di MG.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della MG è vasta. A causa della sua variabilità nella presentazione dei sintomi, la MG può imitare molte malattie. È importante ricordare che la presenza di anomalie pupillari esclude la diagnosi di MG.

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) può essere considerata l’opposto della MG. Le caratteristiche cliniche della LEMS includono debolezza muscolare prossimale e iporeflessia con miglioramento dei sintomi con stimolazione muscolare ripetuta. La LEMS è causata da anticorpi diretti contro i canali presinaptici del calcio. È associata al carcinoma polmonare a piccole cellule.

Siccome la ptosi è il sintomo di presentazione più comune nella MG, è importante passare attraverso la sua diagnosi differenziale. La ptosi è definita come margine al diametro riflesso 1 (MRD 1) di meno di 2mm o un’asimmetria di più di 2mm tra gli occhi. La lunghezza verticale normale dei solchi palpebrali (PF) è di circa 9 mm, una palpebra ptotica ha un PF < 9 mm. La miastenia gravis con ptosi ha una diagnosi differenziale estesa. Questa include: una lesione intracranica, un tumore, un adenoma ipofisario, un aneurisma, una lesione fascicolare del CN 3, una paralisi evolutiva del CN 3, una neuropatia post-virale, disturbi tiroidei*, emicranie, meningite, sindrome di Horner, aponeurosi del levatore, oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO), e miopatia evolutiva del muscolo levatore palpebrae superioris.

La diplopia è un altro sintomo comune. Un modello variabile di diplopia senza coinvolgimento pupillare dovrebbe portare la MG in cima alla vostra lista differenziale.

* La malattia oculare tiroidea si verifica in concomitanza con la MG fino al 5% dei pazienti.

Terapia medica

La terapia medica comprende inibitori dell’acetilcolinesterasi, piridostigmina (Mestinon), steroidi orali e immunomodulatori. Questi farmaci non hanno alcun effetto sul processo di malattia sottostante, sono puramente per aiutare a gestire i sintomi.

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi riducono l’idrolisi dell’ACh da parte dell’enzima acetilcolinesterasi nella fessura sinaptica. Inibendo l’idrolisi dell’ACh, l’ACh rilasciato dalla fessura presinaptica rimane più a lungo nella NMJ, dando al muscolo un periodo più lungo di attivazione. La lisidostigmina è un inibitore della colinesterasi a lunga durata d’azione usato per trattare la MG oculare. Gli steroidi orali sono usati in aggiunta. Gli immunomodulatori sono riservati ai casi refrattari.

Chirurgia

La rimozione chirurgica della ghiandola del timo è raccomandata per il trattamento della MG sintomatica. Circa il 66% dei pazienti con MG ha un’iperplasia timica (timomi) con formazione di centri germinali, e il 10% dei pazienti ha un tumore timico. All’interno di questo tessuto linfoide, le cellule B interagiscono con le cellule T helper per produrre gli anticorpi del recettore anti-ACh. Come tale, i sintomi della MG generalmente migliorano dopo la timectomia. Il ruolo della timectomia nella miastenia puramente oculare è discutibile, ma può svolgere un piccolo ruolo nella gestione dei sintomi.

Complicazioni

Le complicazioni nella MG sorgono tardivamente nella malattia quando vengono coinvolti gruppi muscolari più grandi. La disfagia e la dispnea dovrebbero far scattare l’allarme rosso, poiché questi due sintomi possono portare alla compromissione respiratoria e infine alla morte.

Crisi miasteniche sono esacerbazione dei sintomi causa essere un fattore aggravante. Le crisi miasteniche possono essere pericolose per la vita. I fattori aggravanti includono la gravidanza, lo stress emotivo, le infezioni, l’alcol eccessivo, la luce UV, le temperature estreme, le malattie della tiroide e alcuni farmaci. Farmaci come clorochina, chinidina, procainamide, prednisone, litio, fenitoina, cisplatino, magnesio, statine, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, Botox, polimixina e aminoglicosidi sono noti per precipitare la MG dormiente e per scatenare crisi miasteniche.

Prognosi

La prognosi della MG, sia oculare che sistemica, è generalmente buona finché i sintomi sono ben controllati e non c’è una progressione della malattia fino a coinvolgere gruppi muscolari più grandi come i muscoli respiratori e quelli coinvolti nell’azione della deglutizione. Ricordate che l’85% dei pazienti che inizialmente presentano una MG oculare andranno a sviluppare una MG sistemica entro 2 anni dalla diagnosi.

Risorse aggiuntive

• Boyd K, DeAngelis KD. Miastenia Gravis. Accademia Americana di Oftalmologia. EyeSmart® Salute degli occhi. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Accessed March 19, 2019.