Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Farmacista di Oncologia Clinica
Università di Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Il cancro cervicale rimane una malattia prevalente, che rappresenta quasi il 10% di tutte le diagnosi di cancro nel mondo. Il cancro cervicale è noto per essere associato al papillomavirus umano (HPV), in particolare ai ceppi ad alto rischio (HR) come HPV 16 e 18. L’infezione da HPV è ubiquitaria nella popolazione. Tuttavia, la maggior parte delle infezioni HR-HPV vengono eliminate senza intervento in circa 6-18 mesi. Anche se l’uso del vaccino HPV 9-valente può diminuire le infezioni HR-HPV, circa il 10% delle donne avrà infezioni HR-HPV persistenti. Le infezioni persistenti da HR-HPV mettono queste pazienti ad alto rischio di cancro cervicale perché il vaccino è inefficace nelle pazienti già infettate con i ceppi HR. Gli unici interventi disponibili per trattare le infezioni persistenti da HR-HPV sono procedure chirurgiche locali, ma le lesioni che vengono rimosse spesso si ripresentano.
Di recente, è aumentato l’interesse nella modulazione del sistema immunitario dell’ospite per cercare di sradicare l’infezione da HR-HPV. Judith A. Smith e colleghi hanno valutato l’effetto dell’AHCC, un estratto brevettato del fungo shiitake (Lentinula edodes mycelia).1 Negli studi sugli animali, l’AHCC ha mostrato effetti immunomodulanti come il miglioramento dell’attivazione antigenica delle cellule T CD4 e CD8 e l’aumento delle cellule natural killer e della produzione di altre cellule T antigen-specifiche. In studi clinici, l’AHCC ha mostrato la capacità di diminuire il rischio di infezioni e migliorare i sintomi associati alle infezioni. L’ipotesi di questo studio era che l’integrazione di AHCC avrebbe modulato il sistema immunitario dell’ospite per eliminare efficacemente l’infezione cronica HR-HPV. Lo studio attuale è unico in quanto ha valutato questa ipotesi dal banco al letto, guardando a studi in vitro, studi in vivo sui topi e studi umani, dimostrando un efficace approccio di medicina traslazionale.
Smith e colleghi hanno cercato prima di dimostrare l’efficacia dell’integrazione di AHCC in vitro. Quattro linee cellulari di cancro cervicale umano, tra cui SiHa (HPV 16/18 positivo) e C-33A (HPV negativo), sono stati trattati con una dose unica di AHCC ad una concentrazione di 0,42 mg/mL (stima della concentrazione plasmatica clinicamente rilevante dopo una dose orale di 3 grammi, come raccomandato dal produttore). L’AHCC ha soppresso l’espressione di HR-HPV nelle prime 24 ore, ma l’espressione è stata recuperata entro 48 ore. Tuttavia, quando la supplementazione di AHCC è stata data a questa concentrazione ogni 24 ore per 7 giorni consecutivi, l’espressione di HR-HPV è stata eliminata.
Negli studi in vivo sui topi, AHCC è stato dato alla dose di 50 mg/kg una volta al giorno per 60 giorni ed è stato associato con l’eliminazione dell’espressione di HR-HPV sostenuta dopo 30 giorni di interruzione della supplementazione. Smith e colleghi hanno poi completato due studi pilota in pazienti con infezioni croniche confermate da HR-HPV, definite come infezioni persistenti per più di 2 anni. L’obiettivo primario di questi studi era quello di determinare il tasso di successo della supplementazione di AHCC, definito come la percentuale di donne libere dall’infezione da HR-HPV a 6 mesi dall’inizio della supplementazione. Nel primo studio pilota, alle pazienti è stata data un’integrazione con AHCC 3 grammi per bocca una volta al giorno a stomaco vuoto. Sulla base dei dati di risposta immunitaria, il tempo di dosaggio è stato esteso a 3-6 mesi di integrazione continua di AHCC e ha richiesto 1 mese di integrazione di AHCC oltre il primo risultato HR-HPV negativo. Sei pazienti hanno completato questa strategia di dosaggio, e di questi, quattro pazienti sono stati in grado di ottenere un’eliminazione duratura dell’infezione da HR-HPV (nessun DNA HR-HPV per più di 30 giorni senza integrazione). Non sono stati riportati effetti collaterali con questa strategia di dosaggio. Un ulteriore studio pilota è stato completato con un’integrazione di AHCC di 1 grammo per bocca una volta al giorno a stomaco vuoto per 6-8 mesi per vedere se anche dosi inferiori sarebbero state efficaci. Nove pazienti hanno completato questo studio pilota, e di questi, quattro pazienti hanno raggiunto una clearance duratura dell’HR-HPV. Come nell’altro studio pilota, non sono stati riportati effetti collaterali con questa strategia di dosaggio.
In entrambi gli studi pilota umani, è stata misurata la soppressione dell’interferone beta, e un livello di <25 pg/mL è stato trovato per essere un marcatore di successo della clearance dell’infezione HR-HPV, che è stato visto nella clearance di altre infezioni virali croniche. Come tale, questa capacità di sopprimere l’interferone beta e di aumentare l’interferone gamma è il meccanismo definito della modulazione immunitaria dell’AHCC che porta alla clearance delle infezioni croniche HR-HPV. Negli studi pilota sull’uomo, il regime di dosaggio di 3 grammi di AHCC ha ottenuto una risposta leggermente più rapida e più consistente rispetto alla dose inferiore di AHCC, con una buona tollerabilità. Sono in corso studi confermativi di fase 2 randomizzati in doppio cieco controllati con placebo per determinare ulteriormente l’efficacia di AHCC nella clearance di HR-HPV in una popolazione di pazienti più ampia.
Questo approccio bench-to-bedside ha permesso a Smith e al team di studio di identificare l’efficacia in laboratorio che potrebbe essere tradotta direttamente nella cura del paziente nella clinica. Nessun farmaco è attualmente disponibile per sradicare le infezioni croniche da HR-HPV, e queste pazienti rappresentano donne con un alto rischio di progressione verso il cancro cervicale. In questo studio, Smith e colleghi sono stati in grado di dimostrare l’efficacia in vitro dell’AHCC nell’eliminazione del DNA di HR-HPV, che si è poi tradotta in un’eliminazione dell’infezione da HR-HPV in circa il 40%-60% delle pazienti negli studi pilota. Questa integrazione di AHCC è stata ben tollerata, senza effetti collaterali riportati. Il meccanismo di modulazione immunitaria da parte dell’AHCC è stato determinato per essere attraverso la riduzione dei livelli di interferone beta, che è stato notato con altre infezioni virali croniche. I risultati di questo studio danno ai clinici un modello per formulare una strategia per altre ricerche bench-to-bedside e hanno aiutato a identificare una possibile strategia terapeutica in questa area insoddisfatta di necessità nella prevenzione del cancro cervicale.