Il glucagone, un ormone secreto dalle alfa-cellule del pancreas endocrino, è fondamentale per l’omeostasi del glucosio nel sangue. È la principale controparte dell’insulina e viene rilasciato durante l’ipoglicemia per indurre la produzione epatica di glucosio. Il controllo della secrezione di glucagone è multifattoriale e coinvolge gli effetti diretti delle sostanze nutritive sull’accoppiamento stimolo-secrezione delle cellule alfa così come la regolazione paracrina da insulina e zinco e altri fattori secreti dalle cellule beta e delta vicine nell’isolotto di Langerhans. La secrezione di glucagone è anche regolata dagli ormoni circolanti e dal sistema nervoso autonomo. In questa recensione, descriviamo i componenti dell’accoppiamento della secrezione dello stimolo delle cellule alfa e come il metabolismo dei nutrienti nelle cellule alfa porta a cambiamenti nella secrezione di glucagone. La composizione e l’organizzazione delle cellule delle isole sono descritte in diverse specie e servono come base per capire come i numerosi segnali paracrini, ormonali e nervosi sintonizzano la secrezione di glucagone in diverse condizioni fisiologiche. Evidenziamo anche la fisiopatologia dell’alfa-cellula e come l’iperglucagonemia rappresenta una componente importante delle anomalie metaboliche associate al diabete mellito. L’inibizione terapeutica dell’azione del glucagone nei pazienti con diabete di tipo 2 rimane una prospettiva interessante.