La soppressione dell’appetito e il consumo di cibo da metilfenidato: gli effetti moderatori di genere e stato di peso in adulti sani

Abstract

Le donne mostrano tipicamente maggiori risposte comportamentali ai farmaci stimolanti rispetto ai maschi, compresa la perdita di appetito; come si è visto, per esempio, in coloro che utilizzano metilfenidato (MP) terapeuticamente per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Questo è un problema rilevante a causa del forte legame tra ADHD e obesità. In un campione (n=132) di uomini e donne normopeso (BMI <25) e obesi (BMI >30) abbiamo valutato l’appetito, le voglie e l’assunzione di snack in risposta a MP (0.5 mg/kg) e placebo. I risultati hanno indicato una significativa interazione a tre vie per le tre variabili dipendenti – risposta legata al cibo che diminuisce in tutti i gruppi dal placebo al MP, tranne nei maschi obesi che non hanno mostrato alcuna diminuzione alla sfida MP. Questi dati mostrano per la prima volta l’esistenza di differenze di genere nella risposta di appetito al MP, e sono rilevanti per trovare un percorso di dopamina per nuovi farmaci per la perdita di peso, che sarebbe utilizzato in modo diverso nei maschi che nelle femmine.

Introduzione

Sforzi per identificare i rischi neurobiologici per l’abuso di droga hanno trovato differenze di genere relativamente coerenti nella risposta comportamentale agli stimolanti psicomotori. Per esempio, rispetto ai ratti maschi, le femmine mostrano una maggiore iperattività indotta dal metilfenidato (MP) (Wooters et al.2006), una maggiore risposta di rinforzo alla cocaina e all’anfetamina (Becker et al.2001), e un più forte reintegro della ricerca di cannabinoidi dopo una droga o un priming (Fattore et al.2010). I risultati che i ratti femmina mostrano una maggiore risposta all’anfetamina nella fase di estro del loro ciclo (Becker et al.2001), e che l’ovariectomia attenua il loro comportamento locomotorio stimolato dalla cocaina (Johnson et al.2010), suggeriscono che gli estrogeni mediano queste differenze comportamentali di sesso. Tale interpretazione è coerente con l’evidenza che gli estrogeni inibiscono i neuroni GABA nello striato e nell’accumbens, che quindi aumenta la funzione dopaminergica mesolimbica nelle femmine (Becker, 1999). Inoltre, le femmine di ratto mostrano un più alto livello di attività del trasportatore di dopamina (DAT), il trasportatore vescicolare di monoamine 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), e una maggiore neurotrasmissione di dopamina nigrostriatale in risposta a farmaci dopaminergici rispetto alle loro controparti maschili (Walker et al.2006).

Nella condizione umana, ci sono anche alcune prove di differenze di sesso nel funzionamento della dopamina e nella sensibilità ai farmaci psicostimolanti – anche se i dati sono scarsi, e talvolta indiretti o compromessi. Per esempio, uno studio recente ha scoperto che basse dosi di d-amfetamina funzionavano come rinforzatore nelle donne, ma non negli uomini, mentre ad alte dosi si verificava il modello inverso di rinforzo (Vansickel et al.2010). Alcune ricerche cliniche hanno trovato che le donne tendono a progredire più rapidamente dall’uso di droga all’abuso (Giffin et al.1989), sono più sensibili agli effetti soggettivi della cocaina, e riportano un desiderio di droga più forte (Elman et al.2001). Essi mostrano anche una minore incidenza del morbo di Parkinson rispetto agli uomini perché si pensa che gli estrogeni esercitino effetti neuroprotettivi nelle donne (Shulman & Bhat, 2006).

Una delle risposte comportamentali più comuni ai farmaci stimolanti è una riduzione dell’assunzione di cibo con concomitante perdita di peso, come osservato in coloro che utilizzano stimolanti terapeuticamente – per esempio, nel caso del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) – e in studi di laboratorio controllati con adulti sani (Goldfield et al.2007). Questo risultato è clinicamente significativo poiché la “perdita di appetito” è un comune effetto collaterale che impedisce i potenziali benefici dei farmaci stimolanti per l’ADHD (Karabekiroglu et al.2008). È anche una questione rilevante a causa dei forti legami tra ADHD e obesità (Davis, 2010), e l’evidenza che gli stimolanti sono un trattamento efficace per l’obesità intrattabile in quelli con sintomi di ADHD (Levy et al.2009).

Ad oggi, nessuno studio ha esaminato le differenze di genere nella soppressione indotta da stimolanti di appetito. Nel presente studio, abbiamo valutato gli effetti moderatori del sesso e dello stato di peso (peso normale vs. obeso) sull’appetito, le voglie e l’assunzione di cibo in uno studio di laboratorio controllato dopo MP (0,5 mg/kg) e placebo utilizzando un doppio cieco, cross-over design. Abbiamo previsto che le donne avrebbero sperimentato una maggiore diminuzione delle valutazioni dell’appetito, delle voglie di cibo e dell’assunzione di cibo rispetto agli uomini in risposta al MP. Non ci sono prove precedenti che suggeriscano che questo effetto sarebbe diverso nei partecipanti normopeso rispetto a quelli obesi.

Metodi

Partecipanti

Trentadue adulti di età compresa tra 24 e 45 anni hanno preso parte allo studio (97 donne, 35 uomini). I partecipanti parlavano correntemente inglese e avevano vissuto in Nord America per almeno 5 anni prima del loro arruolamento. Tutte le partecipanti femminili erano in pre-menopausa, come identificato dall’autodichiarazione di cicli mestruali regolari, e non avevano avuto una gravidanza nei 6 mesi precedenti. I criteri di esclusione includevano una diagnosi attuale (o una storia) di qualsiasi disturbo dell’Asse I eccetto la depressione unipolare, compreso l’abuso di sostanze, l’alcolismo e l’ADHD, come determinato dalla Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual – IV (APA, 2000)†, o qualsiasi grave malattia medica/fisica come il cancro, le malattie cardiache o la paralisi. I partecipanti erano anche privi di tutti i farmaci controindicati per la MP. Solo un partecipante era attualmente diagnosticato con un disturbo depressivo maggiore. Il 44% del campione era di peso normale (40 donne, 17 uomini) mentre il resto (57 donne, 18 uomini) era obeso (BMI >30). Il gruppo obeso era significativamente (p=0,001) più vecchio (34,3±6,5 anni) del gruppo normopeso (30,7±5,3 anni). Tuttavia, non c’era alcuna differenza di genere o un’interazione significativa tra genere e gruppo. Anche per quanto riguarda l’indice di massa corporea (BMI), non c’era un effetto di genere significativo, né un’interazione genere ↔ gruppo. Infine, il 19% del campione era fumatore di sigarette, ma le proporzioni non differivano per genere e gruppo (χ2=0,91, p=0,340).

Procedura

Il primo giorno di test, il consenso informato e le informazioni demografiche sono stati ottenuti, e altezza, peso e pressione sanguigna sono stati presi. In preparazione alla sfida alimentare, ai soggetti è stato chiesto di indicare il loro “cibo preferito” con la condizione che non doveva essere cucinato (come le patatine fritte) o conservato congelato (come il gelato). Se il soggetto indicava prima un’opzione ‘sana’ come una mela, l’intervistatore ha continuato a sondare fino a quando il soggetto ha selezionato uno snack convenzionale dolce o salato. Le scelte più comuni erano barrette di cioccolato, patatine fritte e biscotti.

Per ogni soggetto, le due sessioni di test di drug-challenge erano programmate alla stessa ora del giorno e nello stesso giorno della settimana, separate da 1 settimana e della durata di 2 ore. I soggetti sono stati istruiti a consumare un pasto normale 2 ore prima del loro appuntamento, e ad astenersi dal bere una bevanda di caffeina o fumare una sigaretta in questi due giorni di test. All’arrivo in laboratorio, il rispetto delle restrizioni alimentari è stato confermato. Nessun partecipante ha dovuto essere riprogrammato per motivi di non conformità. La pressione sanguigna è stata poi presa e la capsula è stata ingerita. Poiché il picco di assorbimento del MP è di ∼1 ora, i soggetti sono stati fatti sedere comodamente in una stanza tranquilla dopo aver ingerito la capsula e sono stati dotati di materiale leggero da leggere. Settantacinque minuti dopo la somministrazione della capsula, lo spuntino è stato presentato al soggetto e sono state misurate le seguenti variabili.

Tutte le procedure sono state eseguite in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Valutazione dell’appetito

I partecipanti hanno ricevuto il loro “spuntino preferito” dallo sperimentatore e gli è stato chiesto di rispondere verbalmente alle seguenti domande utilizzando una scala da 1-10 (1=”per niente”, 10=”moltissimo”). Le valutazioni per le tre domande sono state sommate per il giorno del placebo e il giorno del farmaco per dare un punteggio totale di appetito per ogni sessione.

1. Quanto ti fa sentire affamato vedere il tuo snack preferito?

2. Quanto ti piacerebbe mangiare un po’ di questo snack – anche solo una piccola parte? (a questo punto è stato chiesto al partecipante di mangiare un pezzo dello snack)

3. Ora che hai avuto un assaggio del tuo snack preferito, quanto è forte il tuo desiderio di mangiarne ancora?

Voglia di cibo

La versione a 15 item del General Food Cravings Questionnaire (Cepeda-Benito et al.2000) è stata usata per valutare le voglie situazionali di cibo personalizzate per lo specifico snack di ogni partecipante. Questa scala è stata convalidata in un campione eterogeneo di pazienti con disturbi alimentari (Moreno et al.2008) e con indici di privazione e sazietà alimentare (Nijs et al.2007). Nel presente studio, i coefficienti α per i giorni del placebo e del farmaco erano 0,93 e 0,94, rispettivamente.

Consumo dello spuntino

Dopo aver risposto alle domande sull’appetito e completato il questionario sul craving, ai partecipanti è stato detto che potevano mangiare quanto volevano dello spuntino. Alla fine della sessione di test di 2 ore, lo spuntino è stato nuovamente pesato. Lo spuntino è stato pesato al grammo più vicino all’inizio e alla fine di ogni sessione di test. Per ogni individuo, lo spuntino era identico nei giorni del placebo e del farmaco. Il consumo è stato quantificato sottraendo il peso della fine della sessione dal peso dell’intero spuntino, e poi convertendo la differenza in una percentuale del peso iniziale. Pertanto, i valori possibili vanno da 0 quando non è stato mangiato nulla al 100% quando l’intero spuntino è stato consumato.

Risultati

Siccome i partecipanti hanno scelto diversi tipi di snack, abbiamo prima eseguito un’analisi della varianza (ANOVA) 2 (genere)×2 (stato del peso) per valutare le differenze di gruppo nel peso dello spuntino prima del consumo. Non ci sono stati effetti principali significativi, o un’interazione significativa, indicando l’equivalenza nel peso dello spuntino tra i quattro gruppi sperimentali.

Sono state eseguite ANOVA a misure ripetute separate per le tre variabili dipendenti legate al cibo con il sesso e il peso come fattori tra i soggetti e il giorno (placebo vs. farmaco) come fattori all’interno del soggetto. farmaco) come fattore within-subjects (Fig. 1).

Valutazione dell’appetito

L’interazione a tre vie era statisticamente significativa (p=0,010). Le analisi post-hoc non hanno indicato alcuna differenza di genere o un’interazione genere-giorno nel gruppo normopeso. C’era, tuttavia, un effetto giorno significativo (p=0,017) che mostrava una diminuzione del consumo dal placebo alla condizione del farmaco. Al contrario, nel gruppo obeso, c’era un’interazione altamente significativa (p<0,007) genere×giorno, che indicava una diminuzione altamente significativa (p<0,0001) del consumo nelle donne dal placebo al farmaco, ma nessuna differenza tra le due condizioni negli uomini.

Voglia di cibo

Di nuovo, c’era una significativa interazione a tre vie (p=0,008). Simile all’analisi precedente, c’era solo un effetto principale giorno (p<0.0001) nel gruppo normopeso – mostrando una diminuzione delle voglie dal placebo al farmaco – mentre l’interazione giorno×genere era significativa nel gruppo obeso (p=0.008). C’era una diminuzione altamente significativa delle voglie (p<0,0001) dal placebo al farmaco nelle donne, ma nessuna differenza tra le due condizioni negli uomini.

Consumo di snack-cibo

In accordo con le due analisi precedenti, c’era anche una significativa interazione a tre vie (p=0.014), indicando come prima, nessuna differenza di genere, o un’interazione genere×giorno, nel gruppo normopeso, ma una diminuzione significativa dal placebo al farmaco (p<0,017). Nel gruppo obeso, c’era una significativa interazione giorno×genere (p<0,0001), che indicava una significativa diminuzione delle valutazioni dell’appetito dal placebo al farmaco nelle donne (p<0,0001), ma nessuna differenza tra le due condizioni negli uomini.

Al termine dello studio abbiamo chiesto ai partecipanti di indicare quale giorno pensavano di aver preso il MP, e quale giorno il placebo. Il 78% (n=103) dei partecipanti ha indovinato correttamente. Tra questi, non c’erano differenze di gruppo e di genere come indicato dall’analisi χ2 (p=0,382). Allo stesso modo, non ci sono state differenze tra i rimanenti che hanno indovinato in modo errato (p=0,793).

Al fine di valutare la possibile influenza degli effetti collaterali negativi sui nostri risultati, abbiamo anche chiesto ai partecipanti di registrare, su una scala analogica visiva, quanto “piaceva” o “non piaceva” essere sul farmaco, dove il punto medio della linea indicava “nessuna preferenza”. Un ANOVA gruppo×genere non ha indicato effetti principali o interazioni su questa variabile. Inoltre, il punteggio medio era quasi esattamente nel mezzo della linea con numeri approssimativamente uguali in ogni metà della distribuzione.

Discussione

Nel presente studio, gli effetti di una dose moderata di MP (0.5 mg/kg) sulle valutazioni di appetito, voglie e consumo di snack sono stati confrontati tra uomini e donne adulti sani, classificati come peso normale o obesi. I risultati hanno indicato un’interazione altamente significativa tra genere, peso e giorno di assunzione del farmaco per tutte e tre le variabili dipendenti. Contrariamente alle aspettative, non abbiamo trovato differenze di genere nel gruppo normopeso, anche se sia gli uomini che le donne hanno mostrato diminuzioni significative dal placebo al MP. Mentre le attese diminuzioni legate al cibo al MP sono state viste anche nelle donne obese, gli uomini obesi hanno mostrato piccoli (anche se non statisticamente significativi) aumenti dal placebo al MP su tutte e tre le variabili, implicando un ruolo cruciale del tessuto adiposo oltre a, o in combinazione con, gli effetti sessuali/ormonali in risposta al MP.

Siamo a conoscenza di solo due studi precedenti che hanno valutato l’influenza del MP sul mangiare e l’appetito negli adulti. Il primo (Goldfield et al.2007) ha incluso sia adulti normopeso che sovrappeso/obesi e ha trovato una ridotta assunzione di energia in seguito a MP, ma non ha fornito alcun confronto di genere. Il secondo (Leddy et al.2004) ha valutato solo uomini obesi, e ha trovato – diversamente dai nostri risultati – che i partecipanti hanno mangiato significativamente meno pizza in un pasto di prova in laboratorio dopo un 0.5 mg/kg e una dose di 1,0 mg/kg di MP, rispetto al placebo. Tuttavia, entrambi questi studi avevano campioni molto piccoli (14 e 9 adulti, rispettivamente), che tende a compromettere l’affidabilità dei loro risultati. A causa dei cambiamenti ormonali specifici di genere che si verificano con la pubertà, i pochi studi che indagano l’appetito e le risposte alimentari a MP nei bambini prepuberi (ad esempio Leddy et al.2009; Sonuga-Barke et al.2007) sono anche di utilità limitata nella comprensione degli effetti di genere e obesità trovati nel nostro campione di partecipanti adulti. A nostra conoscenza, nessuno studio pre-clinico che utilizza ceppi di animali obesi (o studi clinici sull’obesità) ha esaminato le differenze di sesso nella risposta ai farmaci stimolanti. Pertanto, in assenza di qualsiasi ricerca precedente direttamente correlata, possiamo solo speculare sui possibili meccanismi alla base dei nostri risultati.

La scoperta che le donne nel nostro studio, indipendentemente dalla categoria di peso, hanno sperimentato pronunciati effetti MP potrebbe essere attribuito alle influenze ormonali di estrogeni sulla neurotrasmissione del cervello (Becker, 1999). Infatti, gli ormoni sessuali femminili sono noti per modulare l’espressione dei componenti dei sistemi di dopamina (ad esempio DAT) e serotonina (ad esempio recettore 5-HT2C) nei nuclei mesolimbici, che sono importanti nella risposta agli psicostimolanti (Zhou et al.2002). Per esempio, gli studi sugli animali hanno trovato che la densità del sito di legame DAT e i livelli di mRNA DAT nei corpi cellulari della dopamina, così come l’attività DAT nelle regioni striatali, sono significativamente più bassi nei maschi che nelle femmine (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).

Di interesse è l’evidenza che il BMI è inversamente associato alla disponibilità DAT striatale in volontari sani (Chen et al.2008). A causa di questo – e il fatto che una concentrazione sostanziale di MP può anche essere sequestrato nel tessuto adiposo a causa della sua lipofilia – si potrebbe prevedere che i soggetti obesi sarebbe meno reattivo alla sfida farmaco. Tuttavia, la presenza degli effetti stimolanti della dopamina degli estrogeni, che aumenta la densità e l’attività del DAT (Chavez et al.2010) e i livelli dei recettori della serotonina 5-HT2C (Zhou et al.2002) nelle aree cerebrali che regolano gli aspetti edonici del cibo, sembra rendere le donne obese ancora in grado di sperimentare gli effetti del MP, indipendentemente dalla sua ridotta disponibilità da parte del tessuto adiposo.

È importante notare che, poiché la fase del ciclo mestruale non è stata valutata nel nostro studio, la fase del ciclo durante la quale MP è stato somministrato alle donne potrebbe essere un potenziale fattore di confusione nella nostra ricerca. Tuttavia, non c’è motivo di aspettarsi una distorsione sistematica tra le donne normopeso e obese a questo proposito, ed è probabilmente sicuro assumere una rappresentazione approssimativamente uguale di ogni fase mestruale nei due gruppi femminili. Dobbiamo anche riconoscere che la conferma dell’astinenza dal fumo e dalla caffeina nei giorni di test del drug-challenge è stata ottenuta solo per autodichiarazione, non con mezzi più oggettivi come il monossido di carbonio valutato dall’analisi del respiro espirato nel caso del fumo. Infine, anche se nessun partecipante ha segnalato eventuali eventi avversi durante il periodo di valutazione di droga-challenge, lo studio è anche limitato perché gli effetti collaterali non sono stati formalmente valutati.

In sintesi, questi dati mostrano, per la prima volta, l’esistenza di differenze di genere nelle risposte legate al cibo per MP, che sembrano essere moderati da eccesso di adiposità. Un punto di forza della nostra ricerca è il grande campione adulto che abbiamo impiegato rispetto ai precedenti studi correlati. Inoltre, i nostri risultati sono stati coerenti attraverso le tre misure separate di appetito e assunzione di cibo che abbiamo impiegato. Tuttavia, l’affidabilità di queste risposte indotte dai farmaci può essere confermata solo con la replica, e ulteriori ricerche sono necessarie per valutare questi effetti nel più ampio contesto del consumo di cibo, e in impostazioni più ecologicamente valide.

I nostri risultati sono particolarmente attuali, dato i forti legami che sono stati stabiliti tra l’obesità e i sintomi ADHD negli ultimi dieci anni (vedi Davis, 2010 per una revisione), e la recente evidenza che il trattamento stimolante per gli individui obesi con sintomatologia ADHD ha avuto grande successo nel raggiungere una perdita di peso sostenibile (Levy et al.2009). Tuttavia, il 92% del campione di Levy e colleghi era di sesso femminile, quindi non c’era la possibilità di valutare le differenze di genere nell’efficacia dei farmaci stimolanti. I nostri risultati suggeriscono una forte necessità di rivalutare i risultati del trattamento per la perdita di peso indotta dagli stimolanti negli adulti obesi, tenendo conto delle possibili differenze di genere. È anche importante riconoscere che l’uso di MP per la perdita di peso – anche in quelli con una diagnosi di ADHD – dovrebbe essere usato con cautela a causa di alcune preoccupazioni per il suo potenziale di abuso.

Riconoscimenti

Questa ricerca è stata finanziata da una sovvenzione governativa del Canadian Institute of Health Research (MOP-84257).

Dichiarazione di interesse

Nessuno.