La commutazione di classe avviene dopo l’attivazione di una cellula B matura attraverso la sua molecola di anticorpo legata alla membrana (o recettore delle cellule B) per generare le diverse classi di anticorpi, tutte con gli stessi domini variabili dell’anticorpo originale generato nella cellula B immatura durante il processo di ricombinazione V(D)J, ma con domini costanti distinti nelle loro catene pesanti.
Le cellule B mature ingenue producono sia IgM che IgD, che sono i primi due segmenti di catena pesante nel locus delle immunoglobuline. Dopo l’attivazione da parte dell’antigene, queste cellule B proliferano. Se queste cellule B attivate incontrano specifiche molecole di segnalazione attraverso i loro recettori CD40 e citochine (entrambi modulati dalle cellule T helper), subiscono una commutazione di classe anticorpale per produrre anticorpi IgG, IgA o IgE. Durante la commutazione di classe, la regione costante della catena pesante dell’immunoglobulina cambia ma le regioni variabili, e quindi la specificità antigenica, rimangono le stesse. Questo permette a diverse cellule figlie della stessa cellula B attivata di produrre anticorpi di diversi isotipi o sottotipi (ad esempio IgG1, IgG2 ecc.).
L’ordine degli esoni della catena pesante sono i seguenti:
- μ – IgM
- δ – IgD
- γ3 – IgG3
- γ1 – IgG1
- α1 – IgA1
- γ2 – IgG2
- γ4 – IgG4
- ε – IgE
- α2 – IgA2
La commutazione di classe avviene tramite un meccanismo chiamato ricombinazione di classe (CSR). La ricombinazione dello switch di classe è un meccanismo biologico che permette alla classe di anticorpi prodotta da una cellula B attivata di cambiare durante un processo noto come isotipo o commutazione di classe. Durante la CSR, porzioni del locus della catena pesante dell’anticorpo vengono rimosse dal cromosoma e i segmenti di gene che circondano la porzione eliminata vengono ricongiunti per mantenere un gene funzionale dell’anticorpo che produce anticorpo di un isotipo diverso. Le rotture a doppio filamento vengono generate nel DNA in corrispondenza di motivi nucleotidici conservati, chiamati regioni di commutazione (S), che sono a monte dei segmenti genici che codificano le regioni costanti delle catene pesanti dell’anticorpo; queste si verificano adiacenti a tutti i geni della regione costante della catena pesante ad eccezione della catena δ. Il DNA viene intaccato e rotto in due regioni S selezionate dall’attività di una serie di enzimi, tra cui la deaminasi (citidina) indotta dall’attivazione (AID), l’uracile glicosilasi del DNA e le endonucleasi apirimidiche/apuriniche (AP). Il DNA intermedio tra le regioni S viene successivamente eliminato dal cromosoma, rimuovendo gli esoni della regione costante della catena pesante μ o δ indesiderati e permettendo la sostituzione di un segmento genico della regione costante γ, α o ε. Le estremità libere del DNA sono ricongiunte da un processo chiamato non-homologous end joining (NHEJ) per collegare l’esone del dominio variabile all’esone del dominio costante desiderato a valle della catena pesante dell’anticorpo. In assenza di non-homologous end joining, le estremità libere del DNA possono essere ricongiunte da un percorso alternativo basato sulla microomologia. Con l’eccezione dei geni μ e δ, solo una classe di anticorpi è espressa da una cellula B in qualsiasi momento.Mentre la ricombinazione del cambio di classe è per lo più un processo delezionale, riarrangiando un cromosoma in “cis”, può anche verificarsi (nel 10-20% dei casi, a seconda della classe Ig) come una traslocazione inter-cromosomica mescolando i geni della catena pesante delle immunoglobuline da entrambi gli alleli.