Infezioni da Stafilococco aureo nel sangue: Definitions and Treatment

Abstract

La batteriemia causata da Staphylococcus aureus è una grave infezione associata ad alta morbilità e mortalità e spesso sfocia in infezioni metastatiche come l’endocardite infettiva, che hanno un impatto negativo sui risultati dei pazienti. Rivediamo l’importanza dell’uso di definizioni precise di batteriemia non complicata e batteriemia complicata e presentiamo un caso di studio per evidenziare la necessità di un trattamento prolungato e di un attento monitoraggio dei pazienti con fattori di rischio per le complicazioni associate alla batteriemia da S. aureus. Tradizionalmente, il trattamento di scelta per la batteriemia da S. aureus è dipeso in larga misura dalla suscettibilità alla meticillina del patogeno. I nuovi antibiotici di provata efficacia sia contro i ceppi suscettibili che quelli resistenti sono particolarmente interessanti per la terapia empirica. Gli agenti antimicrobici che sono attualmente disponibili per l’uso nel trattamento della batteriemia di S. aureus suscettibile alla meticillina e resistente alla meticillina e l’evidenza scientifica che forma una base per l’uso di questi agenti per questa indicazione sono rivisti.

Staphylococcus aureus è un patogeno versatile e virulento negli esseri umani, che servono come serbatoi naturali per questo patogeno. I tassi di infezioni causate da stafilococchi, sia i ceppi acquisiti in comunità che in ospedale, sono in costante aumento. Contemporaneamente, il trattamento di queste infezioni sta diventando più difficile a causa della crescente prevalenza di ceppi multi-resistenti.

S. aureus è una delle principali cause di batteriemia ed endocardite. La batteriemia da S. aureus (SAB) è associata a una significativa morbilità. In una serie di 724 pazienti consecutivi con SAB, 246 pazienti (34%) hanno sviluppato infezioni metastatiche, 89 pazienti (12%) hanno ricevuto una diagnosi di endocardite, e il tasso di mortalità a 12 settimane era del 22% (157 pazienti sono morti). Anche tra i pazienti la cui batteriemia ha avuto origine da un catetere endovenoso, l’incidenza di infezioni metastatiche era del 14%. La natura virulenta dello S. aureus richiede una gestione rigorosa dei casi sospetti e confermati di SAB. Questo articolo considera le opzioni antimicrobiche che sono disponibili per il trattamento della SAB attraverso una revisione dei risultati delle prove cliniche. La durata della terapia antibiotica è considerata nel contesto dell’esistenza e della natura delle complicazioni o del probabile rischio di sviluppare complicazioni.

Durata della terapia per la SAB

La SAB è associata a una mortalità significativa e a complicazioni, come l’endocardite infettiva (IE), l’osteomielite vertebrale e le infezioni ricorrenti. Tuttavia, le complicazioni possono essere difficili da identificare al momento del risultato positivo iniziale dell’emocoltura. Fowler et al. hanno sviluppato un sistema di punteggio di rischio basato sulla presenza di 4 fattori per stimare la probabilità di sviluppare complicazioni. Il punteggio SAB è uguale alla somma dei punti per i singoli fattori di rischio: 1 punto ciascuno per l’infezione acquisita in comunità, i reperti cutanei suggestivi di un’infezione sistemica acuta e la febbre persistente a 72 ore e 2 punti per un risultato positivo dell’emocoltura di follow-up a 48-96 ore. Il tasso previsto di complicazioni è del 16% se nessun fattore è presente e aumenta con la presenza di ogni fattore di rischio fino a un tasso previsto del 90% se tutti i fattori sono presenti (figura 1).

La durata della terapia per la SAB dovrebbe dipendere dal fatto che l’infezione sia complicata o meno, come definito dai seguenti predittori indipendenti: un risultato positivo dell’emocoltura di follow-up a 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), infezione acquisita in comunità (OR, 3.1; P=.002), febbre persistente a 72 h (OR, 2.23; P<.001), e lesioni cutanee suggestive di infezione sistemica acuta (OR, 2.04; P<.001). Tuttavia, le lesioni cutanee sono rare e si verificano solo nel ∼7% dei pazienti. La durata raccomandata della terapia per la SAB complicata è di 4-6 settimane.

La batteriemia non complicata è stata definita da Fowler et al. come casi che soddisfano tutti i seguenti criteri: infezione associata al catetere e rimozione del catetere, risultato negativo dell’emocoltura di follow-up, defervescenza entro 72 ore, risultati normali sull’ecocardiogramma transesofageo, nessun materiale prostetico nelle articolazioni o nello spazio intravascolare, e nessun sintomo suggestivo di infezione metastatica. Una durata del trattamento di 2 settimane per la batteriemia non complicata può essere adeguata per ottenere una cura clinica. Tuttavia, ci sono dati da uno studio sull’adeguatezza della terapia di 2 settimane per la SAB legata al catetere che suggeriscono che anche i pazienti con batteriemia non complicata hanno maggiori probabilità di essere curati quando ricevono >2 settimane di terapia, rispetto ai pazienti che ricevono <2 settimane, anche se il numero di pazienti che hanno ricevuto <2 settimane di terapia era piccolo. L’apparente mancanza di efficacia della terapia di 2 settimane può essere il risultato dell’incapacità dei medici di categorizzare con precisione i rischi dei pazienti o può derivare dall’incapacità dei criteri di cui sopra di identificare accuratamente i pazienti appropriati. Per esempio, i pazienti con SAB associata a catetere venoso centrale hanno un’incidenza del 71% di trombosi (definita o possibile). Questo fattore aggiuntivo può aiutare a spiegare perché la terapia per >2 settimane è necessaria per eliminare queste infezioni. Se l’anticoagulazione aiuterà nel trattamento dei trombi venosi infetti è una questione che deve essere ulteriormente esplorata.

Caso di studio

Il seguente caso di studio evidenzia la necessità di un trattamento prolungato dei pazienti con fattori di rischio per le complicazioni associate alla SAB e la necessità di un attento monitoraggio, compresi gli sforzi continui per identificare le potenziali complicazioni sotto forma di infezioni metastatiche profonde. Un uomo di 44 anni, consumatore di droghe iniettabili, è stato ricoverato in ospedale con febbre e dolore alla schiena e ha iniziato il trattamento con vancomicina (1 g somministrato per via endovenosa ogni 12 ore); la concentrazione media nel siero era di 15 µg/mL.

Tutte e 3 le colture del sangue erano positive per S. aureus resistente alla meticillina (MRSA), e l’ecocardiografia transtoracica e la risonanza magnetica spinale non hanno rilevato anomalie rilevanti. La febbre persisteva durante la prima settimana, e 1 delle 3 colture di sangue di follow-up era positivo per MRSA.

Il paziente è stato dimesso dall’ospedale dopo un corso completo di 6 settimane di trattamento con vancomicina, ma è tornato 2 settimane dopo con mancanza di respiro e dolore alla schiena. Era febbrile, con un nuovo soffio sistolico, e altre 3 colture del sangue erano positive per MRSA. Un ecocardiogramma transesofageo ha rivelato una grande vegetazione della valvola mitrale, così come una significativa insufficienza mitrale e un ascesso perivalvolare. La risonanza magnetica spinale ha mostrato un’osteomielite lombare inferiore e sacrale superiore e un ascesso psoas. Il paziente è stato sottoposto a riparazione della valvola mitrale e a sbrigliamento e drenaggio dell’ascesso psoas. La MIC della vancomicina è stata determinata a 1 µg/mL; pertanto, il paziente ha ricominciato il trattamento con vancomicina (1 g somministrato per via endovenosa ogni 12 ore per 6 settimane); come in precedenza, la concentrazione media del siero di trogolo era di 15 µg/mL. Il paziente è stato poi perso al follow-up.

Opzioni di trattamento antimicrobico per la SAB

La US Food and Drug Administration (FDA) comprende e riconosce che la SAB è un’infezione unicamente virulenta, il cui esito non dipende dalla presenza o assenza di un’origine definibile. Al contrario, l’Agenzia europea per i medicinali non riconosce attualmente la batteriemia causata da qualsiasi agente patogeno come una distinta “indicazione” per l’approvazione di nuovi antibiotici in assenza di un sito di infezione sottostante noto o sospetto. Allo stesso modo, le linee guida di trattamento per la batteriemia sono principalmente basate su siti specifici di infezioni associate, come l’IE e le infezioni correlate al catetere. La selezione degli agenti antimicrobici per la SAB è tipicamente fatta sulla base di una combinazione di suscettibilità antibiotica, restrizioni locali del formulario, esperienza clinica, e spesso meno-che-rigorosi dati di sperimentazione clinica. Recentemente, l’Agenzia Europea dei Medicinali ha fatto un passo avanti verso il riconoscimento della SAB come indicazione con l’approvazione della daptomicina per il trattamento della SAB quando associata a infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli o con IE sul lato destro.

Batteriemia da S. aureus suscettibile alla meticillina (MSSA)

La selezione e il successo di un regime antimicrobico per il trattamento della SAB sono dipesi in gran parte dalla suscettibilità alla meticillina del patogeno. Gli antibiotici che possono essere utilizzati per il trattamento della batteriemia MSSA includono le penicilline semisintetiche resistenti alla penicillina, come la flucloxacillina (0.25-2 g somministrati per via endovenosa ogni 6 ore o per infusione continua); cefalosporine di prima generazione, come la cefazolina (2 g somministrati per via endovenosa ogni 8 ore o per infusione continua); e il lipopeptide ciclico daptomicina (6 mg/kg somministrati per via endovenosa una volta ogni 24 ore; indicato per la SAB associata a infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli o con nota o sospetta IE lato destro) . L’efficacia della daptomicina per il trattamento di SAB e IE è stata studiata, a nostra conoscenza, nel primo studio randomizzato sull’endocardite condotto in >20 anni. La daptomicina ha dimostrato di avere un’efficacia simile a quella della terapia standard per il trattamento della batteriemia MSSA e MRSA e dell’IE del lato destro.

L’infusione continua di flucloxacillina è stata valutata in 20 pazienti con batteriemia MSSA, e una cura clinica e microbiologica è stata raggiunta nell’82%. In un altro studio su piccola scala, la flucloxacillina ha dimostrato tassi di successo clinico del ⩾89% nel trattamento di altre gravi infezioni causate da organismi gram-positivi sensibili alla meticillina. Il beneficio clinico dell’uso delle penicilline in combinazione con gli aminoglicosidi per il trattamento delle infezioni da stafilococco non è ancora stato dimostrato. In particolare, l’aggiunta di gentamicina alla nafcillina per il trattamento dell’endocardite da S. aureus non ha mostrato alcun effetto percettibile sui tassi di morbilità e mortalità ed è stata associata a un aumento della nefrotossicità.

La vancomicina è un antibiotico glicopeptide che viene ampiamente utilizzato nel trattamento delle infezioni da stafilococco meticillino-resistente e da enterococco ampicillino-resistente. Tuttavia, non è il trattamento più efficace per le infezioni da MSSA, né è raccomandato per questo. Stryjewski et al. hanno valutato prospetticamente gli esiti clinici per 123 pazienti in emodialisi che avevano una batteriemia MSSA trattata con vancomicina o cefazolina. Il fallimento del trattamento, definito come morte o infezione ricorrente, è stato determinato a 12 settimane dopo i risultati positivi iniziali dell’emocoltura, e un’analisi multivariata è stata utilizzata per regolare i fattori di confondimento. Il fallimento del trattamento si è verificato più frequentemente tra i pazienti che hanno ricevuto vancomicina rispetto a quelli che hanno ricevuto cefazolina (31,2% vs. 13,0%; P=.02). I fattori indipendentemente associati al fallimento del trattamento nell’analisi multivariata includevano l’uso della vancomicina (OR, 3.53; 95% CI, 1.15-13.45) e la ritenzione dell’accesso per emodialisi (OR, 4.99; 95% CI, 1.89-13.76). Gli autori hanno concluso che, in assenza di circostanze specifiche del paziente (ad esempio, allergia ai β-lattami), la vancomicina non dovrebbe essere continuata oltre la terapia empirica per i pazienti in emodialisi che acquisiscono la batteriemia MSSA. La conferma di questi risultati è stata pubblicata da Chang et al. I risultati di un ampio studio prospettico osservazionale hanno rivelato che i pazienti con batteriemia MSSA che hanno ricevuto la terapia con vancomicina avevano tassi più elevati di ricaduta e fallimento microbiologico rispetto a quelli che hanno ricevuto la terapia con nafcillina.

Batteriemia MRSA

Daptomicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX), e quinupristina-dalfopristina sono tutte opzioni potenziali per il trattamento della batteriemia MRSA. L’efficacia della daptomicina nel trattamento della batteriemia da MRSA è stata dimostrata in uno studio clinico. In uno studio in aperto riportato da Fowler et al. , 124 pazienti che avevano SAB con o senza IE sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la daptomicina (6 mg/kg somministrati per via endovenosa ogni 24 ore) e 122 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la terapia standard, cioè la gentamicina iniziale a basso dosaggio per 4 giorni (1 mg/kg ogni 8 ore) più 10-42 giorni di una penicillina antistafilococcica (2 g ogni 4 ore) per l’infezione da MSSA o la vancomicina (1 g ogni 12 ore, con regolazione adeguata) per l’infezione da MRSA. L’end point primario di efficacia era il successo del trattamento a 42 giorni dalla fine della terapia. Nell’analisi intention-to-treat modificata, il successo del trattamento è stato raggiunto per 53 (44,2%) dei 120 pazienti che hanno ricevuto la daptomicina, rispetto a 48 (41,7%) dei 115 pazienti che hanno ricevuto la terapia standard (differenza assoluta, 2,4%; 95% CI, da -10,2% a 15,1%). Questi risultati hanno soddisfatto i criteri prespecificati per dimostrare la non inferiorità della daptomicina. I tassi similmente modesti di successo clinico in entrambi i bracci di trattamento riflettono, almeno in parte, la definizione rigorosa di successo del trattamento utilizzata nello studio; in molti casi, il trattamento è fallito per motivi diversi dall’efficacia (ad esempio, la mancanza di dati di emocoltura). Per quanto riguarda le diverse ragioni del fallimento del trattamento, non ci sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di queste ragioni tra i bracci di trattamento. Tuttavia, il fallimento attribuito all’infezione persistente o recidivante da S. aureus si è verificato più frequentemente tra i pazienti che hanno ricevuto la terapia con daptomicina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la terapia standard (15,8% vs. 9,6%; P=.17); molti dei pazienti che hanno sperimentato il fallimento del trattamento avevano infezioni profonde e non hanno ricevuto il necessario intervento chirurgico. Inoltre, il fallimento associato a eventi avversi limitanti il trattamento si è verificato più frequentemente tra i pazienti che hanno ricevuto la terapia standard rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con daptomicina (14,8% vs. 6,7% ; P=.06) . I tassi di successo del trattamento con daptomicina sono stati maggiori di quelli della terapia standard tra i pazienti infettati da MRSA (44,4% per la daptomicina contro il 31,8% per la terapia standard; P=.28) ed erano simili a quelli della terapia standard tra i pazienti infettati da MSSA (44,6% per la daptomicina vs. 48,6% per la terapia standard; P=.74)

In assenza di alternative migliori, i glicopeptidi sono stati il pilastro nel trattamento della batteriemia MRSA per molti anni. Recentemente, sono emersi dati che hanno alimentato le preoccupazioni relative ai loro profili di efficacia. Per esempio, in uno studio prospettico di 309 casi di SAB, il trattamento con la vancomicina è stato significativamente associato alla ricaduta (OR, 4.1; 95% CI, 1.5-11.6; P=.008). Alcune delle spiegazioni offerte per gli scarsi risultati del trattamento con vancomicina includevano un dosaggio inadeguato, una scarsa penetrazione dei tessuti, una lenta attività battericida e ceppi con ridotta suscettibilità al farmaco, cioè S. aureus intermedio con vancomicina, S. aureus intermedio con vancomicina eteroresistente e S. aureus resistente alla vancomicina. L’influenza della MIC della vancomicina sui risultati del trattamento è stata dimostrata in diversi studi. Per esempio, Moise-Broder et al. hanno valutato gli isolati MRSA da 87 pazienti trattati con vancomicina, e nonostante il fatto che gli organismi sono stati trovati suscettibili alla vancomicina, c’era una significativa associazione tra l’aumento delle MIC di vancomicina e il fallimento del trattamento con vancomicina. Inoltre, in uno studio prospettico di coorte che ha coinvolto 95 pazienti infettati da MRSA, i pazienti con una MIC di vancomicina di 2 µg/mL erano meno reattivi al trattamento con vancomicina rispetto ai pazienti con MIC ⩽1 µg/mL (percentuale con risposta, 62% vs 85%; P=.02), nonostante il fatto che siano stati raggiunti livelli di trough target di 15-20 µg/mL.

Il più recente glicopeptide teicoplanina ha dimostrato un’efficacia clinica simile a quella della vancomicina nel trattamento delle infezioni da MRSA, compresa la batteriemia, ma ha mostrato una migliore tollerabilità in piccoli studi. Come con la vancomicina, c’è stata una tendenza verso l’uso di dosi più elevate di teicoplanina, e diversi studi hanno indicato che possono essere necessarie dosi più elevate di quelle raccomandate per raggiungere i requisiti di concentrazione predose (>20 µg/mL) per una terapia efficace dell’artrite settica, S. aureus IE, e altre infezioni radicate. Sfortunatamente, non sono stati intrapresi studi prospettici, significativamente alimentati e randomizzati sulla teicoplanina.

L’efficacia del linezolid nel trattamento della batteriemia MRSA non è stata stabilita finora. Numerosi rapporti documentano fallimenti del trattamento con linezolid tra i pazienti con batteriemia MRSA e IE. In una revisione sistematica delle prove attuali dei casi riportati sull’efficacia del linezolid nel trattamento dell’IE, Falagas et al. hanno dimostrato un tasso di guarigione del 63,6% (21 su 33 pazienti). Questo è un po’ più alto dei tassi di successo riportati per il programma in aperto, non comparativo, non randomizzato, di uso compassionevole del linezolid, in cui i tassi di cura clinica erano del 38,7% (12 di 31 pazienti) per la batteriemia MRSA e del 37,5% (3 di 8 pazienti) per l’IE. Il 16 marzo 2007, la FDA ha emesso un’allerta sull’uso del linezolid per il trattamento delle infezioni del flusso sanguigno legate al catetere intravascolare, comprese le infezioni del sito del catetere, in risposta ai risultati di uno studio clinico di fase III in cui il tasso di mortalità a 84 giorni per il gruppo di trattamento con linezolid era superiore a quello del gruppo di confronto (21,5% contro 16,0%), nonostante un tasso di eradicazione microbiologica altrettanto elevato. I fallimenti del trattamento sembrano essere associati alla presenza di una batteriemia mista gram-positiva e gram-negativa. Infine, gli eventi avversi, come trombocitopenia, anemia e nausea, sono stati trovati per essere più comune con la terapia prolungata, cioè la terapia per >14 giorni.

Ci sono dati minimi per sostenere l’uso di chinupristina-dalfopristina per il trattamento della batteriemia MRSA e IE. In uno studio in cui i pazienti che avevano sperimentato il fallimento di una precedente terapia antimicrobica sono stati successivamente trattati con quinupristina-dalfopristina, i tassi di successo clinico tra i pazienti con IE sono stati del 54,5% (6 su 11 pazienti) per il gruppo trattato in toto e 0% per il gruppo clinicamente e batteriologicamente valutabile. Tra i pazienti con batteriemia, i tassi di successo clinico erano del 69,8% (30 di 43 pazienti) per il gruppo trattato in toto e del 55,8% (24 di 43 pazienti) per il gruppo clinicamente e batteriologicamente valutabile. Nello studio, il 29% dei pazienti ha avuto eventi avversi legati al trattamento, e il 21,5% dei pazienti ha interrotto il trattamento prematuramente a causa di un evento avverso legato al trattamento.

TMP-SMX ha precedentemente dimostrato di essere inferiore alla vancomicina per il trattamento delle infezioni da stafilococco, compresa la batteriemia, tra i consumatori di droghe per iniezione in uno studio randomizzato, in doppio cieco, comparativo (tassi di successo clinico, 86% per TMP-SMX e 98% per vancomicina). Tuttavia, poiché tutti i pazienti con MRSA sono stati curati e tutti i fallimenti del trattamento si sono verificati tra i pazienti infettati da MSSA, il TMP-SMX può essere considerato una terapia alternativa alla vancomicina per l’infezione da MRSA.

Conclusioni

La SAB rimane un problema sanitario considerevole. Il rischio per i pazienti con SAB di sviluppare infezioni metastatiche che costituiscono complicazioni è stato classificato da Fowler et al. I fattori di rischio del sistema di punteggio sono stati incorporati in una definizione di SAB complicata, che effettivamente colloca molti pazienti in questa categoria, anche in assenza di un focus metastatico identificato di infezione. La differenziazione tra batteriemia complicata e non complicata in questo modo è utile per l’identificazione dei pazienti che richiedono una terapia antibiotica prolungata.

Le opzioni di trattamento chiave per la batteriemia MSSA sono le penicilline semisintetiche, le cefalosporine e, più recentemente, il lipopeptide ciclico daptomicina. Le attuali opzioni di trattamento per la batteriemia MRSA includono vancomicina, teicoplanina, linezolid, TMP-SMX, quinupristina-dalfopristina e daptomicina. La daptomicina ha dimostrato efficacia sia contro le infezioni da MSSA che da MRSA ed è quindi un’opzione interessante per la terapia empirica della sospetta infezione da S. aureus. È importante riconsiderare la base di prove che sostiene i trattamenti esistenti e talvolta consolidati da tempo nel contesto dei dati degli studi clinici per i nuovi farmaci che entrano nel mercato degli antimicrobici. In questo modo, lo standard di cura può essere avanzato attraverso una valutazione obiettiva sia dei dati clinici che dell’epidemiologia corrente della malattia.

Riconoscimenti

Il supporto per questo supplemento è stato fornito da Chameleon Communications International con la sponsorizzazione di Novartis Pharma AG.

Sponsorizzazione del supplemento. Questo articolo è stato pubblicato come parte di un supplemento intitolato “Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections”, sponsorizzato da una borsa di studio medica della Novartis, e deriva da una sessione intitolata “A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections” che si è tenuta al 9th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections (sostenuto finanziariamente da Astellas, Medtronic, Novartis e Wyeth) e che è stata organizzata dal gruppo di lavoro ISC sull’endocardite infettiva e le infezioni del flusso sanguigno.

Conflitti di interesse potenziali. G.R.C. ha ricevuto supporto alla ricerca da Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance, e United Therapeutics.