Il work-up per iperlipidemia mista: Un caso di studio

Un uomo di 42 anni con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione è stato riferito alla nostra clinica per la valutazione dell’iperlipidemia mista trovata su indagine di routine. I risultati del nostro esame fisico erano irrilevanti. Il paziente non aveva depositi xantomatosi. La sua storia familiare era fortemente positiva per il diabete di tipo 2. I suoi farmaci includevano ramipril, gliburide e idroclorotiazide.

Nel nostro ulteriore test di laboratorio, un campione di sangue a digiuno ha rivelato un siero grossolanamente lipemico, con un livello di colesterolo totale di 536,34 mg/dL (range normale=146,94-201,08 mg/dL), livello di trigliceridi totali di 5927,4 mg/dL (normale=31,15-151,3 mg/dL), e livello di colesterolo ad alta densità (HDL-C) di 23,4 mg/dL (normale=35,1-93,6 mg/dL). Il suo livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) era di 0,94 mIU/L (normale=0,49-4,67 mIU/L).

I risultati erano nella norma per urea, creatinina, elettroliti, bilirubina, fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e albumina. L’emoglobina A1c (HbA1c) era del 9,5%.

Seguendo gli indizi per una diagnosi accurata

Quando il fenotipo lipidico è un’iperlipidemia mista – un disturbo comune che diventa più prevalente con l’aumentare dell’età – indagare su potenziali disturbi sottostanti come il diabete mellito, l’insufficienza renale, l’ipotiroidismo e la malattia epatica cronica (TABELLA 1). Chiedere informazioni sull’assunzione di alcol e sull’uso di farmaci, compresi i glucocorticoidi e i contraccettivi orali. Ed esplorare la storia familiare, in particolare per le malattie cardiache premature, la pancreatite e i disturbi lipidici noti. Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli di trigliceridi superiori alla norma aumentano il rischio di malattia coronarica (CAD), e livelli di trigliceridi superiori a 500,44 mg/dl sono associati a pancreatite.1

Cosa cercare nell’esame fisico. Misurare l’indice di massa corporea (BMI), controllare la pressione sanguigna e le pulsazioni carotidee e periferiche, e palpare il fegato e la tiroide. Ispezionare i palmi, le suole, le superfici estensorie delle braccia, le natiche e gli attacchi tendinei per i depositi xantomatosi.

L’attività di laboratorio. Ordinare un test di glucosio a digiuno, un pannello renale, test di funzionalità tiroidea e un pannello epatico per rilevare o escludere il diabete, l’ipotiroidismo e le malattie renali ed epatiche. In genere, nella dislipidemia dovuta all’eccessiva assunzione di alcol o all’uso di estrogeni, il colesterolo HDL è sproporzionatamente elevato (TABELLA 1). I pazienti con ipertrigliceridemia possono anche presentare una pancreatite acuta e livelli di amilasi relativamente bassi, a causa dell’interferenza delle lipoproteine ricche di trigliceridi che possono mostrare livelli di amilasi falsamente bassi. La rimozione dei chilomicroni dal plasma mediante centrifugazione prima dei test di laboratorio può eliminare tali artefatti.2 Inoltre, l’ipertrigliceridemia può interferire con la misurazione biochimica del glucosio, portando a livelli falsamente normali in questi pazienti.3

Per affinare ulteriormente la diagnosi, ordinare l’elettroforesi delle lipoproteine, che identifica le iperlipidemie miste secondo la classificazione di Fredrickson (tipi I-V).4

Tabella 1
Cause secondarie di iperlipidemia

Cause sottostanti	Chylomicrons	VLDL	LDL	HDL	IDL	Lp(a)
Acromegalia		+				+
Porfiria intermittente acuta				+
Alcol		+			+
Anoressia nervosa				+
Malattia autoimmune	+					+
Malattia di Cushing		+
Diabete mellito (tipo 2)	+	+		–
Glucocorticoidi		+
Epatite			+
Ipotiroidismo			+		+	+	+
Malattia del fegato (grave)			–
Monoclonale gammopatie					+
Mieloma multiplo					+
Sindrome nefrosica			+			+
Obesità		+		–
Contracettivi orali		+			+
Infarto renale		+				+
+, elevato; -, ridotto. HDL, lipoproteina ad alta densità; IDL, lipoproteina a densità intermedia; LDL, lipoproteina a bassa densità; Lp(a), lipoproteina a; VLDL, lipoproteina a densità molto bassa. Adattato da: Rader DJ, Hobbs HH. Principi di medicina interna di Harrison. 2012.10

Dare un senso ai risultati

Anche se i pazienti con diabete di tipo 2 e iperlipidemia hanno più spesso la varietà di tipo IV, possono avere anche altri tipi, compreso il tipo V. Nel diabete non controllato, l’aumento del metabolismo lipidico mobilita i depositi di grasso e aumenta VLDL e chilomicroni nel plasma. L’attività della lipoproteina lipasi dipende dall’insulina ed è transitoriamente ridotta negli stati di carenza di insulina, aumentando ulteriormente i livelli di trigliceridi.5

L’ipotiroidismo è classicamente associato ad un elevato colesterolo LDL nel plasma, ma a volte è anche collegato ad alti trigliceridi nel plasma. Il colesterolo LDL plasmatico elevato nell’ipotiroidismo è dovuto alla ridotta espressione dei recettori LDL con conseguente compromissione della clearance delle LDL.6 I trigliceridi elevati nell’ipotiroidismo sono dovuti alla ridotta attività della lipoproteina lipasi.7

Sospettare un’iperlipidemia primaria (familiare) (TABELLA 2) se i risultati degli esami del sangue escludono disturbi quali il diabete o l’ipotiroidismo, e se l’eccessiva assunzione di alcol e l’uso di farmaci sono stati esclusi. Alcune cause genetiche di iperchilomicronemia sono rare e comprendono il deficit di lipoproteina lipasi familiare e il deficit di apoproteina C-II. La diagnosi differenziale dell’iperlipidemia mista include anche l’iperlipidemia familiare combinata (FCHL), la disbetalipoproteinemia familiare e l’ipertrigliceridemia familiare.

FCHL può essere difficile da differenziare dalla dislipidemia della sindrome metabolica. Un modello di eredità dominante favorisce una diagnosi di FCHL, mentre i fattori ambientali sono più importanti nella dislipidemia della sindrome metabolica.8

Tabella 2
Iperlipidemia primaria

Disordine genetico (tipo Frederickson)	Riscontri clinici tipici
Deficit familiare di lipoproteina lipasi (tipo I)	Xantomi eruttivi, epatosplenomegalia, pancreatite
Carenza familiare di apoproteina C-II (tipo I)	Xantomi eruttivi, epatosplenomegalia, pancreatite
Iperlipidemia familiare combinata (tipo IIb)	Aterosclerosi coronarica o periferica
Disbetalipoproteinemia familiare (tipo III)	Sxantomi palmare e tuberosa, aterosclerosi coronarica o periferica
Ipertrigliceridemia familiare (tipo IV o V)	Xantomi eruttivi (tipo V)
Adattato da: Rader DJ, Hobbs HH. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2012.10

Come si è risolto il caso del mio paziente

Il caso del mio paziente era coerente con la dislipidemia secondaria dovuta al diabete e alla sindrome metabolica. Ma i pazienti con livelli di trigliceridi superiori a 2001,77 mg/dL hanno quasi sempre sia una forma secondaria che genetica di iperlipidemia.9 I miei colleghi ed io sospettavamo l’iperlipoproteinemia di tipo V di Fredrickson a causa degli alti trigliceridi. Questo fu confermato quando l’elettroforesi delle lipoproteine mostrò una diminuzione delle frazioni alfa, un aumento delle prebeta, e frazioni beta normali e chilomicronemia.