Il primo antibiotico che non ha funzionato per Debbi Forsythe è stato il trimetoprim. Nel marzo 2016, Forsythe, una geniale consulente di assistenza primaria di Morpeth, Northumberland, ha contratto un’infezione del tratto urinario. Le UTI sono comuni: più di 150 milioni di persone nel mondo ne contraggono una ogni anno. Così, quando Forsythe ha visto il suo medico di base, le hanno prescritto il solito trattamento: un ciclo di tre giorni di antibiotici. Quando, qualche settimana dopo, è svenuta e ha iniziato a perdere sangue, ha rivisto il suo medico di base, che le ha prescritto di nuovo il trimetoprim.
Tre giorni dopo, il marito di Forsythe, Pete, è tornato a casa e ha trovato sua moglie distesa sul divano, tremante, incapace di chiamare aiuto. La portò di corsa all’A&E. Fu messa sotto un secondo antibiotico, la gentamicina, e trattata per la sepsi, una complicazione dell’infezione che può essere fatale se non trattata rapidamente. Anche la gentamicina non ha funzionato. I medici hanno inviato il sangue di Forsythe per i test, ma tali test possono richiedere giorni: i batteri devono essere coltivati in colture, poi testati contro più antibiotici per trovare un trattamento adatto. Cinque giorni dopo il suo ricovero in ospedale, a Forsythe è stata diagnosticata un’infezione da E. coli multi-resistente e le è stato somministrato l’ertapenem, uno dei cosiddetti antibiotici di “ultima spiaggia”.
Ha funzionato. Ma i danni dell’episodio di Forsythe sono rimasti e lei vive nella costante paura che un’infezione si ripresenti. Sei mesi dopo il suo collasso, ha sviluppato un’altra UTI, che ha portato, di nuovo, a un ricovero in ospedale. “Ho dovuto accettare che non tornerò più al punto in cui ero”, dice. “Mia figlia e mio figlio hanno detto che si sentivano come se avessero perso la loro mamma, perché non ero più quella di prima”. Ma Forsythe è stata fortunata. La sepsi attualmente uccide più persone nel Regno Unito che il cancro ai polmoni, e il numero sta crescendo, poiché sempre più persone sviluppano infezioni immuni agli antibiotici.
La resistenza antimicrobica (AMR) – il processo dei batteri (e dei lieviti e dei virus) che evolvono meccanismi di difesa contro i farmaci che usiamo per curarli – sta progredendo così rapidamente che l’ONU l’ha chiamata “emergenza sanitaria globale”. Almeno 2 milioni di americani contraggono infezioni resistenti ai farmaci ogni anno. I cosiddetti “superbugs” si diffondono rapidamente, in parte perché alcuni batteri sono in grado di prendere in prestito i geni di resistenza dalle specie vicine attraverso un processo chiamato trasferimento genico orizzontale. Nel 2013, i ricercatori in Cina hanno scoperto E coli contenente mcr-1, un gene resistente alla colistina, un antibiotico di ultima linea che, fino a poco tempo fa, era considerato troppo tossico per uso umano. Le infezioni resistenti alla colistina sono ora state rilevate in almeno 30 paesi.
“In India e Pakistan, Bangladesh, Cina e paesi del Sud America, il problema della resistenza è già endemico”, dice Colin Garner, CEO di Antibiotic Research UK. Nel maggio 2016, la Review on Antimicrobial Resistance del governo britannico ha previsto che entro il 2050 le infezioni resistenti agli antibiotici potrebbero uccidere 10 milioni di persone all’anno – più di tutti i tumori messi insieme.
“Abbiamo una buona probabilità di arrivare a un punto in cui per molte persone non ci sono antibiotici”, mi ha detto Daniel Berman, leader del team Global Health di Nesta. La minaccia è difficile da immaginare. Un mondo senza antibiotici significa tornare a un tempo senza trapianti di organi, senza sostituzioni di anca, senza molti interventi chirurgici di routine. Significherebbe altri milioni di donne che muoiono durante il parto; renderebbe impossibili molti trattamenti per il cancro, compresa la chemioterapia, e renderebbe anche la più piccola ferita potenzialmente pericolosa per la vita. Come mi ha detto Berman: “
I batteri sono ovunque: nel nostro corpo, nell’aria, nel suolo, ricoprono ogni superficie in sestilioni. Molti batteri producono composti antibiotici – esattamente quanti, non lo sappiamo – probabilmente come armi in una microscopica battaglia per le risorse tra diversi ceppi di batteri che va avanti da miliardi di anni. Poiché i batteri si riproducono così rapidamente, sono in grado di evolversi con una velocità sorprendente. Introduci i batteri a una concentrazione sufficientemente debole di un antibiotico e la resistenza può emergere in pochi giorni. La resistenza alla penicillina è stata documentata per la prima volta nel 1940, un anno prima del suo primo utilizzo negli esseri umani. (Un malinteso comune è che le persone possono diventare resistenti agli antibiotici. Non lo fanno – lo fanno i batteri.)
“Gli antibiotici esistono solo da 70 o 80 anni. Gli insetti sono su questo pianeta da 3 miliardi di anni. E così hanno sviluppato tutti i tipi di meccanismi di sopravvivenza”, dice Garner.
Il problema è che oggi anche gli antibiotici sono ovunque. A uno su tre di noi viene prescritto un ciclo di antibiotici ogni anno – un quinto di quelli inutilmente, secondo Public Health England. Per decenni, molti agricoltori hanno regolarmente iniettato antibiotici al bestiame, tanto per aiutarli a ingrassare quanto per prevenire le infezioni (questa pratica è ora vietata in UE, USA e Canada). “Il problema è che li usiamo per cose di cui non dovremmo aver bisogno”
Nei primi decenni degli antibiotici, la resistenza non era un problema serio – avremmo semplicemente trovato un nuovo farmaco. Dopo che la penicillina ha rivoluzionato l’assistenza sanitaria sui campi di battaglia della seconda guerra mondiale, l’industria farmaceutica si è imbarcata in un’epoca d’oro della scoperta degli antibiotici. Le aziende arruolarono esploratori, missionari e viaggiatori da tutto il mondo per portare campioni di terra a caccia di nuovi composti. La streptomicina fu scoperta in un campo del New Jersey; la vancomicina nelle giungle del Borneo; le cefalosporine in un canale di scolo in Sardegna.
Ma l’epoca d’oro ebbe vita breve. Le nuove scoperte rallentarono. I composti antibiotici sono comuni in natura, ma quelli che possono uccidere i batteri senza danneggiare l’uomo no. Ben presto, le grandi aziende farmaceutiche hanno iniziato a tagliare i finanziamenti ai loro dipartimenti di ricerca sugli antibiotici prima di chiuderli del tutto.
“La realtà è che non abbiamo investimenti sufficienti da parte del settore privato per sostenere nuove ricerche e sviluppo”, dice Tim Jinks, responsabile del programma infezioni resistenti ai farmaci presso il Wellcome Trust. Il problema è semplice economia: idealmente, gli antibiotici sarebbero economici, ma anche usati il meno possibile. Non è una grande proposta commerciale. E dato che la resistenza agli antibiotici può emergere appena un anno dopo l’introduzione di una nuova classe, un nuovo antibiotico potrebbe avere solo una durata effettiva di 10-15 anni – appena sufficiente a ripagare anni di sviluppo. “I numeri semplicemente non si sommano”, dice.
C’è ancora speranza. All’inizio del 2015, i ricercatori della Northeastern University del Massachusetts hanno annunciato di aver scoperto una nuova classe di antibiotici in un campo del Maine. Chiamato teixobactin, è prodotto da un batterio appena scoperto, Eleftheria terrae, ed efficace contro una serie di infezioni resistenti ai farmaci. La teixobactina è stata scoperta da Slava Epstein e Kim Lewis, utilizzando un iChip, un ingegnoso dispositivo delle dimensioni di un chip USB progettato per superare un problema che ha tormentato i biologi per decenni: degli innumerevoli miliardi di batteri in natura, solo l’1% delle specie crescerà in una piastra di Petri. “Ci siamo inventati un semplice gadget”, dice Lewis. “Si prendono i batteri dal suolo, li si inserisce tra due membrane semipermeabili, ed essenzialmente si ingannano i batteri”. Finora la coppia ha identificato circa 80.000 ceppi non coltivati in precedenza utilizzando il dispositivo, e ha isolato diversi nuovi antibiotici incoraggianti.
La texobactina è particolarmente promettente per una semplice ragione: ad oggi, nessun batterio è stato in grado di sviluppare resistenza ad essa. Quando abbiamo pubblicato l’articolo quattro anni fa, molti miei colleghi mi hanno scritto delle e-mail dicendo: “Mandami la teixobactina e ti rimanderò dei mutanti resistenti”, dice Lewis. “Sto ancora aspettando”.
Ishwar Singh ricorda il momento in cui ha sentito parlare della teixobactina: “Era il 7 gennaio 2015, sulla BBC”, dice. Lettore alla Scuola di Farmacia dell’Università di Lincoln, Singh è specializzato nello sviluppo di nuovi farmaci. La notizia lo ha affascinato. “La maggior parte degli antibiotici prende di mira le proteine. La teixobactina agisce su un lipide – il blocco di costruzione della parete cellulare”, spiega. Attacca in diversi modi simultaneamente, rendendo la resistenza – finora, almeno – impossibile. Singh scuote la testa per lo stupore. “La natura ha costruito una molecola così bella”
Oggi, Singh guida uno dei diversi team di tutto il mondo che stanno sviluppando la teixobactina. Lo incontro in una mattina umida di gennaio nel suo laboratorio, dove indossa occhiali senza montatura e un’espressione di grande ottimismo. Su un banco del laboratorio, Singh ha disegnato la struttura chimica della teixobactina con pennarelli multicolori. I ricercatori post-dottorato si mischiano intorno, testando i campioni per la purezza. Uno studente di dottorato tiene in mano una minuscola fiala contenente la larghezza di un’unghia di polvere bianca. “Questa è la teixobactina”, dice Singh.
All’inizio, produrre anche una quantità così piccola si è rivelato difficile. Poi, nel marzo dello scorso anno, la squadra di Singh ha fatto una svolta significativa: ha sostituito un aminoacido difficile da produrre con un’altra alternativa disponibile a basso costo. “Non c’era molto da perdere, perché la gente stava già dicendo che non avrebbe funzionato”, dice. Ma lo ha fatto – i test hanno dimostrato che era efficace nelle infezioni nei topi. Singh stima che la nuova struttura ridurrà il costo di produzione di 200.000 volte.
Tuttavia, la teixobactina è ancora lontana anni dall’essere testata sugli esseri umani. Portarla sul mercato potrebbe richiedere un decennio o più, se funziona del tutto. Altri nuovi farmaci sono più avanti: la zoliflodacina, destinata a trattare la Neisseria gonorrea multi-resistente, è attualmente in fase tre di sperimentazione umana. Nel 2016, spronati dalla crisi crescente, gli Stati Uniti, il Regno Unito e le organizzazioni di beneficenza tra cui il Wellcome Trust hanno lanciato l’iniziativa CARB-X, offrendo 500 milioni di dollari di finanziamenti per nuovi antibiotici promettenti. Grazie a tecniche come il sequenziamento rapido dei geni e la metagenomica – che cerca il DNA promettente nell’ambiente, poi lo clona in nuovi batteri – gli scienziati hanno recentemente scoperto tutta una serie di nuovi composti promettenti, compreso uno trovato all’interno del naso umano. “Le cose stanno sicuramente accadendo, il che è positivo”, dice Lewis. “Ma è un piccolo rivolo.”
Data l’urgenza del problema, altri stanno adottando approcci più pragmatici. Uno dei più promettenti è forse il più semplice: dare ai pazienti più di un farmaco alla volta. “Tutto ciò che usiamo per le infezioni comuni è monoterapia”, spiega Anthony Coates, un professore di microbiologia medica presso l’ospedale di insegnamento di St George a Tooting, Londra. Al contrario, la terapia combinata – usando più di un farmaco complementare in concerto – è standard in molti altri campi. “L’Aids è uno, l’oncologia è un altro”, dice. “Perché non lo stiamo facendo con i batteri comuni?”
Lo incontro a casa sua a Londra. Ha un modo di fare tranquillo e ponderato, il che rende la sua preoccupazione ancora più allarmante. “L’AMR è un disastro”, dice. “
La specialità di Coates sono i cosiddetti rompitori di resistenza agli antibiotici – composti che, applicati in combinazione, possono rendere i batteri resistenti ai farmaci di nuovo suscettibili agli antibiotici. Nel 2002 ha lanciato una società, Helperby Therapeutics, per sviluppare farmaci combinati; diversi sono ora in studi clinici. “Cerchiamo migliaia di combinazioni”, dice. Fino a poco tempo fa, il lavoro era lento e laborioso, fatto a mano, ma i progressi della robotica e dell’IA stanno permettendo di automatizzare gran parte del lavoro, il che ha permesso combinazioni più complesse.
Esattamente perché le terapie combinate funzionano non è sempre chiaro. “Capiamo alcuni dei due: hai un insetto, lo buchi con un antibiotico, poi questo permette al secondo antibiotico di entrare”, dice Coates. “Quando ne hai tre che agiscono insieme, è più complicato. Quattro e cinque: molto complicato”. Ma come funzionano le combinazioni non è importante quanto il fatto che lo facciano.
Un vantaggio della terapia combinata è che molti dei farmaci che Helperby sta vagliando sono già passati attraverso gli ampi studi clinici richiesti prima di poter essere somministrati ai pazienti – “probabilmente milioni di persone” – quindi le probabilità che i farmaci non superino gli studi umani sono inferiori.
I nuovi farmaci da soli non risolveranno il problema della resistenza. “Sì, è importante ottenere nuovi farmaci, ma aiuta solo a gestire il problema per un’altra generazione”, dice O’Neill. Ciò che ha portato l’epidemia di MRSA sotto controllo non è stato un farmaco, ma una migliore igiene ospedaliera: il lavaggio delle mani. Il più grande desiderio di O’Neill non è affatto un trattamento. “Se mi dicessero: ‘Puoi avere solo una cosa’, sarebbe una diagnostica all’avanguardia per ridurre l’uso inappropriato”, dice.
Diagnosticare se una malattia è causata da batteri o da un virus è uno dei compiti più comuni che i medici devono affrontare, ma è diabolicamente difficile. I sintomi si sovrappongono. “I tipi di test diagnostici tradizionalmente usati dai medici richiedono molto tempo e sono complessi”, spiega Cassandra Kelly-Cirino, direttrice delle minacce emergenti alla Fondazione per le nuove diagnosi innovative di Ginevra. “La maggior parte dei medici sbaglierà sul lato della cautela e darà antibiotici, anche se il paziente potrebbe effettivamente avere un virus”. Di fronte a pazienti insistenti che vogliono disperatamente sentirsi meglio, è spesso più facile (ed economico) prescrivere un ciclo di penicillina, che sia necessario o meno.
Nel 2014, nel tentativo di sviluppare test diagnostici nuovi e accessibili, il governo britannico ha lanciato il Longitude Prize da 8 milioni di sterline, che oggi sta monitorando 83 squadre in 14 paesi. “Alcuni dei progetti sono davvero innovativi”, dice Daniel Berman di Nesta, che guida il team di giudici. Un gruppo australiano sta usando l’IA per guardare i modelli nelle analisi del sangue per prevedere la sepsi. Un team di Pune, in India, ha sviluppato un ingegnoso test delle dimensioni di una carta di credito chiamato USense per testare le UTI. “Ci metti un campione di urina e ti dice quale dei quattro antibiotici sarebbe suscettibile”, dice Berman. I risultati richiedono 60 minuti. Se ha successo, il test USense potrebbe aiutare a prevenire casi come quello di Debbi Forsythe, in cui una diagnosi più rapida avrebbe potuto evitare la sepsi.
Fare un’ammaccatura nella resistenza agli antibiotici richiederà tali sforzi internazionali. Circa il 90% delle morti previste da AMR avrà luogo in Africa e Asia – i paesi dove l’uso eccessivo di antibiotici e le infezioni resistenti sono più alti. Quando la revisione AMR è stata pubblicata nel 2016, O’Neill è stato incoraggiato dalla risposta internazionale. Ma da allora, la Brexit e l’amministrazione Trump hanno tolto l’AMR dall’agenda delle notizie. E nonostante l’entusiastica retorica, le aziende farmaceutiche continuano a tenere il piede in due scarpe.
“A volte penso che gli amministratori delegati delle aziende farmaceutiche dicano a se stessi: ‘Aspetteremo finché non diventerà una vera crisi'”, dice O’Neill.
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