Gentamicina: regimi di dose e monitoraggio

La gentamicina è un antibiotico aminoglicoside comunemente usato per il trattamento delle infezioni e la profilassi chirurgica. Non viene assorbito dall’intestino quando viene somministrato per via orale, ed è quindi prevalentemente somministrato tramite iniezione intramuscolare o endovenosa. La gentamicina può causare gravi effetti collaterali legati alla dose, tra cui nefrotossicità e perdita irreversibile dell’udito, quindi è importante assicurarsi che i pazienti ricevano la dose corretta e siano monitorati regolarmente.

Indicazioni

Gentamicina ha attività battericida per alcuni Gram-positivi e la maggior parte dei batteri Gram-negativi aerobi e anaerobi facoltativi. Agiscono inibendo la sintesi proteica. Una volta all’interno della cellula batterica, si legano alla subunità 30S del ribosoma causando una lettura errata dell’mRNA, con conseguente interruzione della normale sintesi proteica batterica
. Poiché l’assorbimento degli aminoglicosidi nei batteri dipende dall’ossigeno, essi non sono quindi attivi contro gli anaerobi.

La gentamicina è comunemente usata per trattare le infezioni del tratto urinario, la sepsi, le infezioni intra-addominali, le endocarditi, le malattie infiammatorie pelviche e le infezioni complicate della pelle, delle ossa e dei tessuti molli. È spesso usato per le infezioni Gram-negative più gravi, o in combinazione con un antibiotico beta-lattamico ad ampio spettro per fornire copertura contro i batteri Gram-positivi.

I batteri Gram-negativi possono essere difficili da trattare a causa della natura complessa della loro parete cellulare. Gli antibiotici beta-lattamici attivi contro la parete cellulare (per esempio piperacillina/tazobactam) possono essere presi contemporaneamente per facilitare la penetrazione dell’aminoglicoside nella cellula, aumentando l’efficacia e la resistenza,

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Gli aminoglicosidi
possono causare danni ai nervi uditivi o vestibolari nei neonati se usati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, e dovrebbero essere evitati se possibile. Se il trattamento è necessario, la gentamicina è l’aminoglicoside preferito perché, anche se attraversa la placenta, non è stato associato a tossicità per lo sviluppo
. Può anche essere usata in pazienti che stanno allattando
.

La gentamicina è controindicata in pazienti con miastenia gravis, dove la trasmissione neuromuscolare può essere compromessa. Dovrebbe anche essere evitato in pazienti che assumono farmaci che possono causare nefrotossicità (ad esempio ciclosporina, amfotericina B) e ototossicità (ad esempio furosemide).

Dose

Gentamicina viene solitamente somministrata tramite iniezione lenta in bolo per due o tre minuti o tramite infusione endovenosa per 30 minuti.

Una varietà di regimi di dosaggio sono disponibili, tutti i quali usano una versione corretta del peso del paziente per calcolare le dosi. Il peso corporeo ideale (IBW) dovrebbe essere usato in tutti i pazienti non obesi, a meno che il peso corporeo effettivo sia inferiore; in questi pazienti dovrebbe essere usato il peso corporeo effettivo.

Gli aminoglicosidi non sono distribuiti nel tessuto adiposo, poiché sono altamente idrofili. Pertanto il peso corporeo corretto (CBW) deve essere usato per i calcoli di dosaggio per i pazienti obesi, piuttosto che IBW (vedi ‘Calcoli del peso corporeo della gentamicina’).

La gentamicina e altri aminoglicosidi sono eliminati dai reni, ed è quindi importante che la funzione renale sia valutata prima di iniziare il trattamento. È importante assicurare un valore accurato della funzione renale per ridurre il rischio di tossicità. Per i pazienti in sovrappeso, IBW dovrebbe essere usato quando si calcola la funzione renale.

L’attività battericida della gentamicina è dipendente dalla concentrazione, e il trattamento dovrebbe mirare a una concentrazione di picco da otto a dieci volte la concentrazione inibitoria media (MIC).
Gli aminoglicosidi hanno anche un significativo effetto post-antibiotico e causano l’inibizione della crescita batterica solo dopo una breve esposizione. Questo
significa che i periodi di basse concentrazioni del farmaco sono usati per minimizzare la tossicità del farmaco senza ridurre l’efficacia.

I regimi a intervalli estesi (per esempio una volta al giorno) possono anche essere usati rispetto al più tradizionale dosaggio giornaliero multiplo per il trattamento della maggior parte delle infezioni, riducendo il potenziale di tossicità. Questo ha ampiamente sostituito i regimi a dosi multiple giornaliere, e comprende il dosaggio di 5mg/kg, utilizzando il nomogramma Hartford, e approcci individualizzati.
I regimi a intervalli prolungati possono non essere adatti a pazienti in gravidanza o con endocardite perché non ci sono prove sull’uso di questo regime di dosaggio in questi pazienti. I regimi di intervallo esteso dovrebbero anche essere evitati in pazienti con ustioni di più del 20% della superficie corporea totale, o pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 20ml/min.

Altri aminoglicosidi (ad esempio amikacina, streptomicina e tobramicina) possono essere dosati con metodi simili, ma utilizzano diversi rapporti dose-peso.

Tabella 1: Gruppi di pazienti che potenzialmente richiedono dosi aumentate
Gruppo di pazienti	Motivazione per dosi aumentate
Fibrosi cistica	Incremento del liquido extracellulare, con conseguente aumento del volume di distribuzione, aumento dei tassi di eliminazione (fino al 50%)
Ustioni gravi	aumento dei tassi di eliminazione
Cura intensiva cure intensive	Aumento del volume di distribuzione e stato ipermetabolico
Ascite	Aumento del liquido extracellulare, con conseguente aumento del volume di distribuzione
Obesi	Aumento del fluido extracellulare, con conseguente aumento del volume di distribuzione. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati, poiché è facile sottodosare e sovradosare

I regimi di dosi multiple giornaliere
comportano una dose totale giornaliera di gentamicina di 3-5mg/kg, divisa in tre dosi. Queste dosi devono essere somministrate per iniezione intramuscolare o endovenosa lenta per almeno tre minuti; le infusioni non devono essere usate perché questo potrebbe rendere il livello di picco meno accurato. La dose più comunemente usata è 80mg tre volte al giorno. I livelli pre-dose (trough) di gentamicina dovrebbero essere controllati dopo 24 ore di trattamento (obiettivo <2mg/L) e i livelli di picco misurati un’ora dopo la dose (obiettivo 5-10mg/L). Alcune infezioni, come
Pseudomonas spp. possono richiedere una dose maggiore per raggiungere livelli di picco più alti.

il dosaggio di 5mg/kg
comporta dare ad un paziente una dose iniziale di gentamicina endovenosa di 5mg/kg, a meno che la clearance della creatinina sia <20ml/min, quando una dose ridotta (per esempio 2-3mg/kg) dovrebbe essere usata. La clearance della creatinina al basale dovrebbe essere controllata per tutti i pazienti (vedere “Requisiti di monitoraggio”). L’uso di dosi più basse di gentamicina in pazienti con insufficienza renale per ridurre la tossicità non ha effetto sull’efficacia del trattamento
.

La frequenza del dosaggio e la tempistica della dose successiva dipende dalla funzione renale del paziente. Se la clearance della creatinina del paziente è >60ml/min, le dosi devono essere somministrate ogni 24 ore. Questo è esteso a ogni 36 ore in quelli con una clearance della creatinina di 40-59ml/min; e ogni 48 ore in quelli con una clearance di 20-39ml/min. I pazienti con una clearance della creatinina di <20ml/min devono avere i livelli di gentamicina presi ogni 48 ore, e ricevere la loro prossima dose quando i livelli scendono a <1mg/L.

I livelli di gentamicina pre-dose (trough) devono essere presi quattro ore prima che la prossima dose sia dovuta. Livelli pre-dose di <1mg/L sono richiesti prima che la dose successiva possa essere data, al fine di minimizzare la tossicità. Se il livello di picco è superiore a 1mg/L, la dose deve essere omessa fino a quando il livello scende sotto 1mg/L. La misurazione dei livelli di picco non è di solito necessaria durante il dosaggio di 5
mg/kg.

I regimi del nomogramma Hartford
sono basati sui risultati di uno studio americano in cui i pazienti ricevevano 7mg/kg di gentamicina, e ricevevano la dose successiva in base alla clearance della creatinina stimata. Secondo quanto riportato, solo 27 pazienti (1,2%) hanno sviluppato nefrotossicità e tre pazienti hanno sviluppato ototossicità
. Non dovrebbe essere usato in pazienti con una clearance della creatinina di <20ml/min.

La prima dose di gentamicina dovrebbe essere somministrata a 7mg/kg, e i livelli di gentamicina dovrebbero essere presi 6-14 ore dopo la prima dose. Questo livello deve essere confrontato con il nomogramma di Hartford (vedi ‘nomogramma Hartford della gentamicina’) per determinare l’intervallo di dosaggio appropriato da utilizzare. Per esempio, se, dopo nove ore, il livello sierico di gentamicina di un paziente era di 4mg/L, dovrebbe ricevere una dose ogni 24 ore; se la concentrazione sierica era di 8mg/L, la dose dovrebbe essere data ogni 36 ore.

Se la concentrazione di gentamicina cade sopra la linea delle 48 ore, il nomogramma Hartford potrebbe non essere un regime di dosaggio appropriato da usare e dovrebbe essere considerato un dosaggio farmacocinetico personalizzato. Se la gentamicina deve essere continuata indipendentemente, la dose successiva non deve essere somministrata fino a quando il livello ematico di gentamicina è <
2mg/L.

Se la funzione renale rimane costante, i livelli di gentamicina devono essere monitorati due volte alla settimana e le dosi regolate di conseguenza.

Regimi sinergici (es, con gli antibiotici beta-lattamici per l’endocardite), comportano la somministrazione di 1mg/kg di gentamicina per via endovenosa ogni otto ore. I livelli di gentamicina pre-dose (trough) devono essere controllati dopo 24 ore e poi due volte alla settimana (obiettivo <1mg/L). I livelli di picco della gentamicina, presi un’ora dopo la somministrazione, possono anche essere misurati (obiettivo 3-5mg/L).

Si può anche usare un dosaggio individualizzato basato sulla farmacocinetica del paziente. Questo significa che il trattamento è fatto su misura per il paziente, garantendo un dosaggio accurato, una migliore efficacia e un ridotto potenziale di tossicità. È anche utile per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, questo approccio è complesso, richiedendo un ampio contributo da parte di un team di farmacisti clinici come parte di un servizio di 24 ore, e richiede una registrazione accurata del tempo in cui le dosi vengono somministrate e i livelli vengono presi regolarmente, per garantire che i dati siano interpretati correttamente.

Tabella 2: Requisiti di monitoraggio
Monitoraggio richiesto	Motivazione	Frequenza del monitoraggio
Livelli del farmaco	Efficacia e minimizzazione del rischio di effetti collaterali.	Inizialmente quotidiano, ma può passare a due volte alla settimana se il paziente è stabile sul trattamento.
Funzione renale	L’autorizzazione degli aminoglicosidi dipende dalla funzione renale.	Se la funzione renale di base è normale, monitorare il paziente due volte alla settimana. Se la funzione renale di base è squilibrata, o la funzione renale si deteriora, monitorare il paziente quotidianamente durante il trattamento.
Peso	Le fluttuazioni di peso possono influenzare la dose.	Pesi di base e poi settimanali.
Funzione uditiva	Possono verificarsi otossicità e vestibolotossicità che sono effetti collaterali irreversibili.	Baseline e test settimanale.

Effetti collaterali e monitoraggio

Tutti i pazienti s
dovrebbero avere un test di funzionalità renale prima di iniziare la gentamicina, e la funzione renale dovrebbe essere valutata regolarmente (vedi ‘Requisiti di monitoraggio’). I bambini prematuri e i neonati hanno bisogno di un ampio monitoraggio se viene prescritta la gentamicina a causa della loro immaturità renale. Se la funzione renale si riduce durante il trattamento, la dose di aminoglicoside deve essere regolata di conseguenza.

Il bilancio dei fluidi deve essere attentamente monitorato e la disidratazione deve essere corretta prima di iniziare il trattamento. I livelli del siero del sangue devono essere misurati frequentemente, specialmente nei pazienti con insufficienza renale e negli anziani. Questi non dovrebbero essere presi dalla linea usata per la somministrazione del farmaco.

I principali effetti collaterali della gentamicina sono legati alla dose. Gli effetti collaterali dannosi sono l’ototossicità, che è irreversibile, e la nefroptossicità. I pazienti devono essere consigliati di segnalare gli effetti avversi, come vertigini, nausea e perdita dell’udito, senza indugio.

Gli effetti collaterali e la tossicità sono strettamente correlati alla durata prolungata del trattamento. Dove possibile, il trattamento con aminoglicosidi dovrebbe essere limitato e non superare i sette giorni. Le linee guida “start smart then focus” del Public Health England raccomandano che gli antibiotici siano rivisti a 48-72 ore dall’inizio del trattamento, e poi se il trattamento deve essere continuato, deve essere documentata un’ulteriore revisione o una data per interrompere il trattamento
. Il Formulario Nazionale Britannico
raccomanda che la durata del trattamento non superi i sette giorni.