Entyvio (Vedolizumab per iniezione, per uso endovenoso): Usi, dosaggio, effetti collaterali, interazioni, Avvertenze

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega specificamente all’integrina α4β7 e blocca l’interazione dell’integrina α4β7 con la molecola di adesione cellulare di indirizzo mucosale-1 (MAdCAM-1) e inibisce la migrazione dei linfociti T di memoria attraverso l’endotelio nel tessuto parenchimale gastrointestinale infiammato. Vedolizumab non si lega o inibisce la funzione delle integrine α4β1 e αEβ7 e non antagonizza l’interazione delle integrine α4 con la molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM-1).

L’integrina α4β7 è espressa sulla superficie di un sottogruppo discreto di linfociti T di memoria che migrano preferenzialmente nel tratto gastrointestinale. MAdCAM-1 è espresso principalmente sulle cellule endoteliali intestinali e svolge un ruolo critico nell’homing dei linfociti T nel tessuto linfatico intestinale. L’interazione dell’integrina α4β7 con MAdCAM-1 è stata implicata come un importante contributo all’infiammazione cronica che è un segno distintivo della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Farmacodinamica

Negli studi clinici con ENTYVIO a dosi che vanno da 0,2 a 10 mg/kg (che include dosi al di fuori della dose raccomandata), è stata osservata la saturazione dei recettori α4β7 su sottoinsiemi di linfociti circolanti coinvolti nella sorveglianza immunitaria intestinale.

Negli studi clinici con ENTYVIO a dosi che vanno da 0,2 a 10 mg/kg e da 180 a 750 mg (che includono dosi al di fuori della dose raccomandata) in soggetti sani e in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn, vedolizumab non ha elevato neutrofili, basofili, eosinofili, B-helper e linfociti T citotossici, linfociti T helper a memoria totale, monociti o cellule natural killer.

È stata osservata una riduzione dell’infiammazione gastrointestinale nei campioni bioptici rettali di pazienti affetti da colite ulcerosa di fase 2 esposti a ENTYVIO per quattro o sei settimane rispetto al controllo con placebo, come valutato dall’istopatologia.

In uno studio su 14 soggetti sani, ENTYVIO non ha influenzato la conta dei linfociti CD4+, la conta dei linfociti CD8+, o il rapporto CD4+:CD8+ nel CSF .

Farmacocinetica

Simile farmacocinetica è stata osservata in pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn a cui sono stati somministrati 300 mg di ENTYVIO come infusione endovenosa di 30 minuti nelle settimane 0 e 2, seguita da 300 mg di ENTYVIO ogni otto settimane a partire dalla settimana 6 (Tabella 3).

Tabella 3. Concentrazioni medie ± SD di Vedolizumab in pazienti* con colite ulcerosa e malattia di Crohn

Popolazione di pazienti	Settimane 0-6	Settimane 6-5 ENTYVIO Ogni 8 settimane
Popolazione di pazienti	Concentrazione sierica media alla settimana 6 (mcg/mL)	Concentrazione sierica media alla settimana 46† (mcg/mL)
Colite ulcerosa	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Malattia di Crohn	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Dati dei pazienti nelle sperimentazioni UC I e II e CD I e III con dati farmacocinetici disponibili; i dati dei pazienti con anticorpo anti-vedolizumab sono stati esclusi.

Si è osservato che la presenza di anticorpi anti-vedolizumab persistenti riduce sostanzialmente le concentrazioni sieriche di vedolizumab, a livelli non rilevabili o trascurabili alle settimane 6 e 52 (n=8).

La clearance di vedolizumab dipende da vie sia lineari che non lineari; la clearance non lineare diminuisce con l’aumento delle concentrazioni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che la clearance lineare era di circa 0,157 L/giorno, l’emivita sierica era di circa 25 giorni al dosaggio di 300 mg e il volume di distribuzione era di circa 5 L.

Vedolizumab non è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF) di 14 soggetti sani a cinque settimane dopo una singola somministrazione endovenosa di 450 mg di ENTYVIO (1,5 volte il dosaggio consigliato).

Popolazioni speciali

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la gravità della malattia, il peso corporeo, il precedente trattamento con una terapia bloccante del TNF, l’età (da 18 a 78 anni), l’albumina nel siero, gli immunomodulatori co-somministrati (inclusi azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato) e gli aminosalicilati co-somministrati non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ENTYVIO.

La farmacocinetica di vedolizumab in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata.

Studi clinici

Studi clinici nella colite ulcerosa

La sicurezza e l’efficacia di ENTYVIO sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (UC Trials I e II) in pazienti adulti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva, definita come punteggio Mayo da sei a 12 con sottoscala endoscopica di due o tre. Il punteggio Mayo va da zero a 12 e ha quattro sottoscale che hanno ciascuno un punteggio da zero (normale) a tre (più grave): frequenza delle feci, sanguinamento rettale, risultati dell’endoscopia e valutazione globale del medico. Un subscore endoscopico di due è definito da eritema marcato, mancanza di pattern vascolare, friabilità ed erosioni; un subscore endoscopico di tre è definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione.

I pazienti arruolati negli Stati Uniti (USA) hanno avuto nei cinque anni precedenti una risposta inadeguata o intolleranza alla terapia immunomodulante (es, azatioprina o 6-mercaptopurina) e/o una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a un bloccante del TNF. Al di fuori degli Stati Uniti, il precedente trattamento con corticosteroidi era sufficiente per l’ingresso se nel corso del precedente periodo di cinque anni i pazienti erano corticosteroidi dipendenti (cioè, in grado di diminuire con successo corticosteroidi senza un ritorno dei sintomi della UC) o aveva una risposta inadeguata o intolleranza ai corticosteroidi.

I pazienti che avevano ricevuto natalizumab mai in passato, e pazienti che avevano ricevuto un bloccante TNF negli ultimi 60 giorni sono stati esclusi dalla partecipazione. L’uso concomitante di natalizumab o di un bloccante del TNF non era consentito.

Sperimentazione UC I

Nella sperimentazione UC I, 374 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (3:2) a ricevere ENTYVIO 300 mg o placebo per infusione endovenosa alla settimana 0 e alla settimana 2. La valutazione dell’efficacia è avvenuta alla settimana 6. Dosaggi stabili concomitanti di aminosalicilati, corticosteroidi (dosaggio di prednisone ≤30 mg/giorno o equivalente), e immunomodulatori (azatioprina o 6mercaptopurina) erano consentiti fino alla Settimana 6.

Al basale, i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi (54%), immunomodulatori (azatioprina o 6mercaptopurina) (30%), e/o aminosalicilati (74%). Il 39% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia con un bloccante del TNF. Il diciotto per cento dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, l’incapacità di assottigliare o intolleranza al trattamento corticosteroideo precedente solo (cioè, non aveva ricevuto precedenti immunomodulatori o bloccanti TNF). Il punteggio Mayo mediano al basale era nove nel gruppo ENTYVIO e otto nel gruppo placebo.

Nello studio UC I, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ENTYVIO rispetto ai pazienti trattati con placebo ha ottenuto una risposta clinica alla settimana 6 (definita nella tabella 4). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con ENTYVIO rispetto ai pazienti trattati con placebo ha anche raggiunto la remissione clinica alla settimana 6 (definita nella tabella 4). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ENTYVIO ha avuto un miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 6 (definito nella tabella 4).

Tabella 4. Proporzione di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla settimana 6 (UC Trial I)

Endpoint	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-valore	Differenza di trattamento e 95% CI
Risposta clinica* alla settimana 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Rimissione clinica† alla settimana 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa‡ alla settimana 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Risposta clinica: riduzione del punteggio Mayo completo di ≥3 punti e ≥30% dal basale con una diminuzione accompagnata del subscore di sanguinamento rettale di ≥1 punto o del subscore di sanguinamento rettale assoluto di ≤1 punto. † Remissione clinica: punteggio Mayo completo di ≤2 punti e nessun subscore individuale >1 punto. ‡ Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa: subscore Mayo endoscopico di 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare, lieve friabilità).

UC Trial II

Per essere randomizzati al trattamento nell’UC Trial II, i pazienti dovevano aver ricevuto ENTYVIO ed essere in risposta clinica alla settimana 6. I pazienti potevano provenire sia dallo studio UC I sia da un gruppo che aveva ricevuto ENTYVIO in aperto.

Nello studio UC II, 373 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a uno dei seguenti regimi a partire dalla settimana 6: ENTYVIO 300 mg ogni otto settimane, ENTYVIO 300 mg ogni quattro settimane o placebo ogni quattro settimane. Le valutazioni dell’efficacia sono state effettuate alla settimana 52. Gli aminosalicilati e i corticosteroidi concomitanti erano consentiti fino alla settimana 52. Gli immunomodulatori concomitanti (azatioprina o 6-mercaptopurina) erano consentiti al di fuori degli Stati Uniti, ma non erano consentiti oltre la settimana 6 negli Stati Uniti.

Alla settimana 6, i pazienti ricevevano corticosteroidi (61%), immunomodulatori (azatioprina o 6-mercaptopurina) (32%) e aminosalicilati (75%). Il 32% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia con un bloccante del TNF. Alla settimana 6, il punteggio Mayo mediano era otto nel gruppo ENTYVIO ogni otto settimane, nel gruppo ENTYVIO ogni quattro settimane e nel gruppo placebo. I pazienti che avevano raggiunto la risposta clinica alla settimana 6 e che ricevevano corticosteroidi dovevano iniziare un regime di riduzione dei corticosteroidi alla settimana 6.

Nello studio UC II, una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 52 e ha mantenuto la risposta clinica (risposta clinica sia alla settimana 6 che alla 52) (Tabella 5). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo era in remissione clinica sia alla settimana 6 che alla settimana 52, e aveva un miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 52 (tabella 5). Nel sottogruppo di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 6 e che ricevevano farmaci corticosteroidi al basale, una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo ha interrotto i corticosteroidi ed era in remissione clinica alla settimana 52 (tabella 5).

Il regime di dosaggio ENTYVIO ogni quattro settimane non ha dimostrato un ulteriore beneficio clinico rispetto al regime ogni otto settimane. Il regime di dosaggio ogni quattro settimane non è il regime di dosaggio raccomandato.

Tabella 5. Proporzione di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla settimana 52* (UC Trial II)

Endpoint	Placebo† N=126	ENTYVIO ogni 8 settimane N=122	p-valore	Differenza di trattamento e 95% CI
Rimissione clinica alla settimana 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Risposta clinica alle settimane 6 e 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa‡ alla settimana 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Rimissione clinica alla settimana 6 e 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Rimissione clinica senza corticosteroidi§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* I pazienti devono aver raggiunto una risposta clinica alla settimana 6 per continuare nello studio UC II. Questo gruppo include pazienti che non erano in remissione clinica alla settimana 6. † Il gruppo placebo include quei pazienti che hanno ricevuto ENTYVIO alla settimana 0 e alla settimana 2 e sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla settimana 6 alla settimana 52. ‡ Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa: subscore endoscopico Mayo di 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare, lieve friabilità) alla settimana 52. § Remissione clinica senza corticosteroidi: Valutato nel sottogruppo di pazienti che ricevevano corticosteroidi al basale e che erano in risposta clinica alla Settimana 6 (n=72 per placebo e n=70 per ENTYVIO ogni otto settimane). La remissione clinica senza corticosteroidi è stata definita come la proporzione di pazienti in questo sottogruppo che hanno interrotto i corticosteroidi entro la settimana 52 e che erano in remissione clinica alla settimana 52.

Studi clinici nella malattia di Crohn

La sicurezza e l’efficacia di ENTYVIO sono state valutate in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (CD Trials I, II e III) in pazienti adulti con malattia di Crohn (CD) da moderatamente a gravemente attiva (punteggio di attività della malattia di Crohn da 220 a 450).1

I pazienti arruolati negli Stati Uniti (US) hanno avuto nei cinque anni precedenti una risposta inadeguata o intolleranza alla terapia con immunomodulatori (es, azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) e/o una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a uno o più bloccanti del TNF. Al di fuori degli Stati Uniti, il precedente trattamento con corticosteroidi era sufficiente per l’ingresso se nel corso del precedente periodo di cinque anni i pazienti erano corticosteroidi dipendenti (cioè, in grado di diminuire con successo corticosteroidi senza un ritorno dei sintomi di CD) o aveva una risposta inadeguata o intolleranza ai corticosteroidi.

I pazienti che avevano ricevuto natalizumab mai in passato, e pazienti che avevano ricevuto un bloccante TNF negli ultimi 30 a 60 giorni sono stati esclusi dalla registrazione. L’uso concomitante di natalizumab o di un bloccante del TNF non era consentito.

Studio CD I

Nello studio CD I, 368 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (3:2) a ricevere ENTYVIO 300 mg o placebo per infusione endovenosa alla settimana 0 e alla settimana 2. Le valutazioni dell’efficacia sono state effettuate alla settimana 6. I dosaggi stabili concomitanti di aminosalicilati, corticosteroidi (dosaggio di prednisone ≤30 mg/giorno o equivalente), e immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) erano consentiti fino alla settimana 6.

Al basale, i pazienti ricevevano corticosteroidi (49%), immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) (35%), e/o aminosalicilati (46%). Il 48% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia con un bloccante del TNF. Il diciassette per cento dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, l’incapacità di ridurre la dose o l’intolleranza al solo trattamento corticosteroideo precedente (cioè, non aveva ricevuto immunomodulatori o bloccanti TNF precedenti). Il punteggio mediano CDAI al basale era 324 nel gruppo ENTYVIO e 319 nel gruppo placebo.

Nel CD Trial I, una percentuale statisticamente più alta di pazienti trattati con ENTYVIO ha raggiunto la remissione clinica (definita come CDAI ≤150) rispetto al placebo alla settimana 6 (Tabella 6). La differenza nella percentuale di pazienti che hanno dimostrato una risposta clinica (definita come una diminuzione di ≥100 punti nel punteggio CDAI dal basale), tuttavia, non era statisticamente significativa alla settimana 6.

Sperimentazione CD II

Rispetto alla sperimentazione CD I, la sperimentazione CD II ha arruolato un numero maggiore di pazienti che avevano avuto nel precedente periodo di cinque anni una risposta inadeguata, perdita di risposta, o intolleranza a uno o più bloccanti TNF (76%); questa era la popolazione di analisi primaria. Nel CD Trial II, 416 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1) a ricevere ENTYVIO 300 mg o placebo alle settimane 0, 2 e 6. Le valutazioni dell’efficacia sono state effettuate alle settimane 6 e 10. Gli aminosalicilati, i corticosteroidi e gli immunomodulatori concomitanti (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) erano consentiti fino alla settimana 10.

Al basale, i pazienti ricevevano corticosteroidi (54%), immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) (34%) e aminosalicilati (31%). Il punteggio mediano CDAI al basale era 317 nel gruppo ENTYVIO e 301 nel gruppo placebo.

Per l’endpoint primario (remissione clinica alla settimana 6), il trattamento con ENTYVIO non ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo (Tabella 6). Gli endpoint secondari, comprese le valutazioni alla settimana 10, non sono stati testati perché l’endpoint primario non era statisticamente significativo.

Tabella 6. Proporzione di pazienti in remissione clinica alla settimana 6 (studi CD I e II)

	Placebo	ENTYVIO	valore p	differenza di trattamento e 95% CI
Studio CD I: Rimissione clinica* alla settimana 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Rimissione clinica* alla settimana 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Remissione clinica: CDAI ≤150 † La popolazione dell’analisi primaria per il CD Trial II era costituita da pazienti che avevano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a uno o più bloccanti del TNF (76% della popolazione complessiva) ‡ Valore p corretto per confronti multipli di due endpoint primari § NS: Non significativo (gli endpoint secondari, comprese le valutazioni alla settimana 10, non sono stati testati perché l’endpoint primario del CD Trial II non era statisticamente significativo)

CD Trial III

Per essere randomizzati al trattamento nel CD Trial III, i pazienti dovevano aver ricevuto ENTYVIO ed essere in risposta clinica (definita come una diminuzione ≥70 punti nel punteggio CDAI dal basale) alla settimana 6. I pazienti potevano provenire dal CD Trial I o da un gruppo che aveva ricevuto ENTYVIO in aperto.

Nel CD Trial III, 461 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a uno dei seguenti regimi a partire dalla settimana 6: ENTYVIO 300 mg ogni otto settimane, ENTYVIO 300 mg ogni quattro settimane o placebo ogni quattro settimane. Le valutazioni dell’efficacia sono state effettuate alla settimana 52. Gli aminosalicilati e i corticosteroidi concomitanti erano permessi fino alla settimana 52. Gli immunomodulatori concomitanti (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) erano consentiti al di fuori degli Stati Uniti ma non erano consentiti oltre la settimana 6 negli Stati Uniti.

Alla settimana 6, i pazienti ricevevano corticosteroidi (59%), immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina o metotrexato) (31%) e aminosalicilati (41%). Il 51% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia con un bloccante del TNF. Alla settimana 6, il punteggio mediano CDAI era 322 nel gruppo ENTYVIO ogni otto settimane, 316 nel gruppo ENTYVIO ogni quattro settimane e 315 nel gruppo placebo. I pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica (diminuzione ≥70 del punteggio CDAI dal basale) alla settimana 6 e che ricevevano corticosteroidi dovevano iniziare un regime di riduzione dei corticosteroidi alla settimana 6.

Nello studio CD III, una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo era in remissione clinica (definita come punteggio CDAI ≤150) alla settimana 52. Una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo aveva una risposta clinica (definita come diminuzione ≥100 del punteggio CDAI dal basale) alla settimana 52 (Tabella 7). Nel sottogruppo di pazienti che ricevevano corticosteroidi al basale e che erano in risposta clinica alla settimana 6 (definita come diminuzione ≥70 del punteggio CDAI dal basale), una proporzione maggiore di pazienti nei gruppi trattati con ENTYVIO rispetto al placebo ha interrotto i corticosteroidi entro la settimana 52 ed era in remissione clinica alla settimana 52 (tabella 7).

Tabella 7. Proporzione di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla settimana 52* (Studio CD III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO ogni 8 settimane N=154	p-valore	Differenza di trattamento e 95% CI
Rimissione clinica‡ alla settimana 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Risposta clinica§ alla settimana 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Rimissione clinica senza corticosteroidi#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Questo gruppo include pazienti che non erano in remissione clinica alla settimana 6. I pazienti devono aver raggiunto la risposta clinica (definita come diminuzione ≥70 del CDAI dal basale) alla settimana 6 per continuare nello studio CD III. † Il gruppo placebo comprende quei pazienti che hanno ricevuto ENTYVIO alla settimana 0 e alla settimana 2, e sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla settimana 6 alla settimana 52 ‡ Remissione clinica: CDAI ≤150 § Risposta clinica: diminuzione ≥100 del CDAI dal basale # Remissione clinica senza corticosteroidi: Valutato nel sottogruppo di pazienti che ricevevano corticosteroidi al basale e che erano in risposta clinica (definita come diminuzione ≥70 del CDAI dal basale) alla settimana 6 (n=82 per placebo e n=82 per ENTYVIO ogni otto settimane). La remissione clinica senza corticosteroidi è stata definita come la proporzione di pazienti in questo sottogruppo che hanno interrotto i corticosteroidi entro la settimana 52 ed erano in remissione clinica alla settimana 52.