1 Introduzione
Paragonata alle vie di somministrazione parenterale, la somministrazione enterale, che include quella orale, sublinguale e rettale, migliora la compliance del paziente essendo non invasiva, indolore, generalmente sicura ed economica (non è necessaria una formazione personale specifica, e non è richiesta una precedente sterilizzazione del farmaco). L’auto-somministrazione è anche un vantaggio quando si segue questa via perché il paziente partecipa direttamente al trattamento e la percezione dell’efficacia aumenta. Queste ragioni implicano che l’enterale è la via di somministrazione più comune per i farmaci prescritti. Per esempio, dei 200 farmaci più prescritti negli Stati Uniti, l’83% è somministrato per via orale. I farmaci terapeutici più frequentemente prescritti sono gli analgesici, gli agenti di riduzione dei lipidi, gli antibiotici e gli antidepressivi, mentre i più comuni farmaci acquisiti da banco sono gli antidolorifici, i farmaci per la tosse e il raffreddore e i trattamenti per la pelle. A causa dei loro elevati costi di produzione, i top sells dell’industria farmaceutica sono affrontati dalle aziende che fabbricano anticorpi monoclonali terapeutici.
Tuttavia, questa via di somministrazione non è raccomandata per i principi attivi sensibili alla degradazione acida, o con ridotta solubilità in acqua o limitata permeabilità attraverso il rivestimento intestinale (per esempio, peptidi, proteine terapeutiche, ecc). A priori, il Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS) dei Farmaci ordina i diversi farmaci in base alla loro solubilità e permeabilità quando vengono somministrati per via orale, e questo sistema può essere usato come predittore della biodisponibilità dei farmaci (Fig. 1). Circa il 70% dei nuovi candidati farmaci sono classificati come classe II (secondo il BCS) e circa il 40% dei farmaci orali a rilascio immediato commercializzati sono classificati come praticamente insolubili.
Fig. 1. Classificazione dei farmaci secondo il sistema di classificazione biofarmaceutica (BCS).
Per esempio, la biodisponibilità orale alla circolazione sistemica dell’insulina libera è inferiore all’1% a causa della sua degradazione acida, della presenza di enzimi proteolitici e della sua ridotta permeabilità attraverso l’epitelio intestinale. Questa barriera fisico-chimica composta da quattro strati, mucosa, sottomucosa, muscularis externa e sierosa (o avventizia), impedisce la circolazione sistemica da antigeni e microrganismi patogeni. Un altro svantaggio dei farmaci somministrati per via orale è che i tempi di svuotamento gastrico variano tra i pazienti a seconda dell’età, del cibo, del sesso e della presenza di patologie esistenti, causando diversi tassi di assorbimento dei farmaci a seconda del soggetto.
Inoltre, il metabolismo di primo passaggio influenza la dose effettiva di farmaco che raggiunge l’organo bersaglio a causa della digestione gastrica e a causa dell’attacco enzimatico nel lume gastrointestinale (cioè, pepsina e lipasi nello stomaco, e proteasi e lipasi nell’intestino) e nella parete intestinale insieme agli enzimi batterici ed epatici degradanti. Quando si usa la somministrazione enterale, le vie di somministrazione sublinguale e rettale sono utilizzate per ridurre questa degradazione chimica ed enzimatica migliorando la biodisponibilità.
È possibile preservare il principio attivo farmaceutico aggiungendo inibitori della proteasi per ridurre la degradazione enzimatica o utilizzando rivestimenti gastroprotettivi, mentre la permeazione attraverso l’epitelio intestinale può essere promossa utilizzando potenziatori di permeazione . Rivestimenti enterici o matrici miste basate su questi composti sono stati utilizzati per preservare il principio attivo come capsule, compresse, particelle, granuli e pellet dalla degradazione gastrica. Questo campo di ricerca ha attirato un’enorme attenzione negli ultimi 20 anni, avanzando rapidamente ed esponenzialmente (Fig. 2).
Fig. 2. Numero o record (record count = 3815) nel tempo recuperati da Web of Science (©2019 Clarivate) il 28 marzo 2019 usando come parole chiave: “oral drug delivery” o “enteric delivery” o “enteric drug” o “enteric coating” o gastroprotezione.
Polimeri naturali come gommalacca, alginato, gelatina, chitosano, gomma di Guar, gomma di Xanthan, amido o zeina sono stati utilizzati per preservare principi attivi dalla degradazione gastrica o per preservare lo stomaco dall’azione di alcuni farmaci (es, somministrazione ripetuta di aspirina che provoca sanguinamento gastrico) bypassandolo. Tra tutti i polimeri sintetici usati per ottenere la gastroprotezione, i copolimeri metil acrilato-acido metacrilico, i derivati dell’idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e i derivati polivinilici sono i più comuni. La maggior parte di questi polimeri naturali o sintetici (o miscele) contengono gruppi carbossilici ionizzabili, che li rendono insolubili in condizioni gastriche e si ionizzano nell’ambiente intestinale, dissolvendosi per formazione di sali con alcali o ammine, e rilasciando il carico. Altri polimeri modificati con gruppi di ammonio quaternario resistono alla degradazione gastrica e si attaccano alla mucosa intestinale, e iniziano a permeabilizzarsi lentamente ed erodersi, fornendo un rilascio mirato, indipendente dal pH, del carico contenuto. Pertanto, sono disponibili rivestimenti enterici o a rilascio prolungato per proteggere il farmaco o la mucosa gastrica e per ottenere un rilascio prolungato del principio attivo in un sito specifico dell’intestino. Quindi, il rilascio temporale o spaziale del farmaco è ottenibile a seconda della natura del rivestimento enterico utilizzato.
Come è stato menzionato in precedenza, questi rivestimenti enterici attenuano l’azione irritante locale di alcuni farmaci sulla parete dello stomaco e i loro conseguenti effetti collaterali (cioè, indigestione, malessere, pienezza e disagio epigastrico, anoressia e nausea). Per esempio, i rivestimenti enterici dell’aspirina sono disponibili in commercio dagli anni 50. Gli azoli (ad esempio l’omeprazolo) usati come inibitori della pompa protonica nel trattamento della malattia dell’ulcera peptica, della malattia da reflusso gastroesofageo e delle patologie correlate sono gastroprotetti per evitare l’attivazione acida nella bocca e nell’esofago e per ottenere un’attivazione controllata solo nello stomaco. Diversi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come il diclofenac sodico sono ampiamente utilizzati nel trattamento dei disturbi reumatoidi e delle malattie infiammatorie, ma questa molecola subisce una rapida degradazione acida ad un derivato indolinone e quindi si raccomanda la sua gastroprotezione. Inoltre, le ulcerazioni gastriche e duodenali sono effetti collaterali comuni dei FANS, e la loro protezione gastrica con rivestimenti enterici o utilizzando sistemi di rilascio prolungato indipendenti dal pH è raccomandata.
Budesonide rappresenta un altro esempio di un corticosteroide comune utilizzato nei pazienti con malattia di Crohn. Il farmaco è solitamente rivestito con polimeri gastroresistenti al fine di ottenere una consegna mirata nell’intestino tenue e nel colon prossimale.
Alcuni farmaci a seconda del loro sito d’azione possono essere gastroprotetti. Per esempio, la sulfasalazina è usata come trattamento di prima linea nell’artrite reumatoide e, per favorire il suo rapido assorbimento sistemico, non vengono usati rivestimenti. Tuttavia, quando si trattano le malattie infiammatorie intestinali (IBD), la colite ulcerosa e il morbo di Crohn un rivestimento gastroprotettivo è incluso nella formulazione al fine di ottenere il targeting intestinale.
Nutraceutici e batteri vivi (ad esempio, aminoacidi, batteri probiotici, vitamine, ecc) e integratori alimentari sono anche gastroprotetti. Per esempio, gli integratori gastroprotetti come il cloruro di potassio sono disponibili in commercio nel trattamento dell’ipokaliemia . I nutraceutici più comuni (regolati come integratori alimentari e additivi alimentari negli Stati Uniti) acquistati dai consumatori sono vitamine e integratori alimentari, prodotti per la gestione del peso e integratori per la nutrizione sportiva. I probiotici più comuni sono ceppi batterici produttori di acido lattico Gram-positivi dei generi Bifidobacteria e Lactobacillus. Anche se questi batteri resistono agli ambienti acidi, essendo ceppi batterici produttori di acido lattico, la vitalità cellulare si riduce dopo il contatto con i fluidi gastrici. Per esempio, è stata riportata una riduzione di 4 log10 nella conta delle CFU per il Lactobacillus fermentum CECT 5716 dopo l’esposizione al fluido gastrico simulato (SGF) a pH 1 per 2 ore. Una riduzione di 5 log nella vitalità cellulare è stata riportata anche per Lactobacillus casei NCIMB 30185 dopo l’immersione per 2 ore in SGF (pH 1.8). Molti altri integratori alimentari e additivi alimentari sono gastroprotetti per aumentare la loro attività biologica. Per esempio, la cinetica di degradazione del primo ordine è stata osservata per gli antiossidanti naturali come le catechine sotto SGF, e una migliore attività chimica e metabolica è stata riportata dopo la loro protezione con copolimeri di metil acrilato-acido metacrilico. Nutraceutici naturali come il resveratrolo sono stati incapsulati in nanoparticelle di silice mesoporosa (cioè MCM-48) e la loro citotossicità in vitro è stata valutata, dimostrando un effetto citotossico e un’attività antinfiammatoria superiori per il polifenolo nanoincapsulato rispetto all’uso del composto libero. Alcuni nutraceutici sono utilizzati come coadiuvanti per migliorare l’effetto oncolitico dei chemioterapici contro le linee cellulari del cancro al colon. A questo proposito, Kamel et al. hanno usato la cinnamaldeide e l’acido rosmarinico come nutraceutici di origine naturale formulati all’interno di nanoparticelle lipidiche solide caricate con 5-fluoracil e funzionalizzate in superficie con chitosano per ottenere il targeting del colon. Questa combinazione ha prodotto effetti sinergici contro le linee cellulari di carcinoma del colon umano (HCT-116) e un’elevata soppressione del potenziale di membrana mitocondriale con i nutraceutici nella loro forma libera o incapsulati nelle nanoparticelle lipidiche solide.
Diversi processi di formulazione sono diretti verso la stabilizzazione e la solubilizzazione del principio attivo farmaceutico nel tratto gastrointestinale, ma un rilascio mirato in un sito specifico è ancora difficile. Le nanotecnologie mirano ad affrontare questo bisogno insoddisfatto.