FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Darifenacina è un antagonista competitivo del recettore muscarinico. I recettori muscarinici svolgono un ruolo importante in diverse funzioni principali mediate da colinergia, comprese le contrazioni della muscolatura liscia della vescica urinaria e la stimolazione della secrezione salivare.
Studi in vitro con sottotipi di recettori muscarinici umani ricombinanti mostrano che la darifenacina ha una maggiore affinità per il recettore M3 rispetto agli altri recettori muscarinici conosciuti (9 e 12 volte maggiore affinità per M3 rispetto a M1 e M5, rispettivamente, e 59 volte maggiore affinità per M3 rispetto a M2 e M4). I recettori M3 sono coinvolti nella contrazione della vescica umana e della muscolatura liscia gastrointestinale, nella produzione di saliva e nella funzione dello sfintere dell’iride. Effetti avversi del farmaco come secchezza delle fauci, costipazione e visione anormale possono essere mediati attraverso gli effetti sui recettori M3 in theseorgans.
Farmacodinamica
In tre studi cistometrici eseguiti in pazienti con contrazioni detrusore volontario, maggiore capacità vescicale è stato dimostrato da un aumento della soglia di volume per contrazioni instabili e diminuita frequenza di contrazioni detrusore instabile dopo il trattamento Enablex. Questi risultati sono coerenti con un’azione antimuscarinica sulla vescica urinaria.
Elettrofisiologia
L’effetto di un trattamento di sei giorni di 15 mg e 75 mgEnablex sull’intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio a dosi multiple, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg) a bracci paralleli in 179 adulti sani (44% maschi, 56% femmine) di età compresa tra 18 e 65 anni. L’intervallo QT è stato misurato su un periodo di 24 ore sia in fase di predosaggio che allo stato stazionario. La dose di Enablex di 75 mg è stata scelta perché in questo modo si ottiene un’esposizione simile a quella osservata nei metabolizzatori poveri del CYP2D6 cui è stata somministrata la dose più alta raccomandata (15 mg) di darifenacina in presenza di un potente inibitore del CYP3A4. Alle dosi studiate, Enablex non ha provocato un prolungamento dell’intervallo QT/QTc in nessun momento durante lo steady-state, mentre il trattamento con moxifloxacina ha determinato un aumento medio del QTcF dal basale di circa 7,0 msec rispetto al placebo. In questo studio, le dosi di darifenacina 15 mg e 75 mg hanno dimostrato un cambiamento medio della frequenza cardiaca di 3,1 e 1,3 bpm, rispettivamente, rispetto al placebo. Tuttavia, negli studi di efficacia clinica e di sicurezza, la variazione della frequenza cardiaca mediana in seguito al trattamento con Enablex non è stata diversa dal placebo.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di Enablex a volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di picco di darifenacina vengono raggiunte circa sette ore dopo una somministrazione multipla e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il sesto giorno di dosaggio. L’andamento temporale medio (SD) allo stato stazionario diEnablex 7,5 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungato è illustrato nella Figura 1.
Figura 1: Profili temporali medi (SD) di concentrazione plasmatica di darifenacina allo stato stazionario per Enablex 7..5 mg e 15 mg in volontari saniInclusi sia gli EM che i PM del CYP2D6*
*Inclusi 95 EM e 6 PM per7.5 mg; 104 EM e 10 PM per 15 mg.
Un riassunto dei parametri farmacocinetici medi (deviazione standard, SD) allo stato stazionario di Enablex 7,5 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungato in EM e PM di CYP2D6 è fornito nella Tabella 3.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici medi (SD) allo stato stazionario di Enablex 7..5 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungatoRelease Tablets Based onPooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | |
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Area sotto la concentrazione plasmatica contro la curva del tempo per 24h; Cmax = Massima concentrazione plasmatica osservata; Cavg = Media plasmaconcentrazione allo steady-state; Tmax = Tempo di comparsa della Cmax; t½ = Emivita di eliminazione terminale.Per quanto riguarda EM e PM . |
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La biodisponibilità orale media di Enablex in EMs allo stato stazionario è stimata al 15% e al 19% per le compresse da 7,5 mg e 15 mg, rispettivamente.
Effetto del cibo
Dopo la somministrazione di una singola dose di Enablex con cibo, l’AUC della darifenacina non è stata influenzata, mentre la Cmax è aumentata del22% e il Tmax è stato ridotto di 3,3 ore. Non vi è alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica onmultiple dosi di Enablex.
Distribuzione
Darifenacina è legata per circa il 98% alle proteine plasmatiche (principalmente all’alfa-1-acido-glicoproteina). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stimato in 163 L.
Metabolismo
Darifenacina è ampiamente metabolizzata dal fegato dopo la somministrazione orale.
Il metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450 CYP2D6e CYP3A4. Le tre vie metaboliche principali sono le seguenti:
- monoidrossilazione nell’anello diidrobenzofurano;
- apertura dell’anello diidrobenzofurano;
- N-dealchilazione dell’azoto della pirrolidina.
I prodotti iniziali delle vie di idrossilazione e di N-dealchilazione sono i principali metaboliti circolanti ma è improbabile che contribuiscano significativamente all’effetto clinico complessivo della tarifenacina.
Variabilità nel metabolismo
Un sottogruppo di individui (circa il 7% dei caucasici e il 2% degli afroamericani) sono poveri metabolizzatori (PMs) di farmaci metabolizzati dal CYP2D6. Gli individui con attività CYP2D6 normale sono definiti estensivi metabolizzatori (EMs). Il metabolismo della darifenacina nei PM sarà principalmente mediato dal CYP3A4. I rapporti di darifenacina (PM contro EM) per Cmax e AUC a seguito di darifenacina 15 mg una volta al giorno allo steady-state erano 1,9 e 1,7, rispettivamente.
Escrezione
A seguito della somministrazione di una dose orale di 14C-darifenacinsoluzione a volontari sani, circa il 60% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 40% nelle feci. Solo una piccola percentuale della doseexcreted era darifenacina invariata (3%). La clearance stimata della darifenacina è di 40 L/h per gli EM e 32 L/h per i PM. L’emivita di eliminazione della darifenacina in seguito a dosaggio cronico è di circa 13-19 ore.
Interazioni farmaco-farmaco
Effetti di altri farmaci sulla darifenacina
Il metabolismo della darifenacina è principalmente mediato dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, gli induttori del CYP3A4 o gli inibitori di uno di questi enzimi possono alterare la farmacocinetica della darifenacina.
Inibitori del CYP3A4: In uno studio di interazione farmacologica, quando una dose di 7,5 mg una volta al giorno di Enablex è stata somministrata allo steady-state e co-somministrata con il potente inibitore CYP3A4 ketoconazolo 400 mg, la Cmax della darifenacina è aumentata a 11,2 ng/mL per gli EM (n = 10) e 55,4 ng/mL per un soggetto PM (n = 1). L’AUC media è aumentata a 143 e 939 ng-h/mL per gli EM e per un soggetto PM, rispettivamente. Quando una dose giornaliera di 15 mg di Enablex è stata somministrata con ketoconazolo, la Cmax media di darifenacina è aumentata a 67,6 ng/mL e 58,9 ng/mL per gli EM (n = 3) e un soggetto PM (n = 1), rispettivamente. L’AUC media è aumentata a 1110 e 931 ng-h/mL per gli EM e per un soggetto PM, rispettivamente.
La Cmax media e l’AUC di darifenacina in seguito alla somministrazione di 30 mg al giorno allo steady-state erano rispettivamente del 128% e del 95% più alte in presenza di un moderato inibitore del CYP3A4, l’eritromicina. La co-somministrazione di offluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A4 e darifenacina 30 mg una volta al giorno allo steady-state ha aumentato la Cmax e l’AUC di darifenacina dell’88% e dell’84%, rispettivamente.
La Cmax media e l’AUC della darifenacina dopo 30 mg una volta al giorno allo steady-state erano più alte del 42% e del 34%, rispettivamente, in presenza di cimetidina, un inibitore misto dell’enzima CYP P450.
Inibitori CYP2D6: L’esposizione alla darifenacina dopo 30 mg una volta al giorno allo steady-state era del 33% più alta in presenza del potente inibitore CYP2D6 paroxetina 20 mg.
Effetti della darifenacina su altri farmaci
Studi in vitro: Sulla base di studi in vitro su microsomi umani, non si prevede che Enablex inibisca il CYP1A2 o il CYP2C9 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Studi in vivo: Il potenziale delle dosi cliniche di Enablex di agire come inibitori dei substrati del CYP2D6 o del CYP3A4 è stato esaminato in studi specifici di interazione farmacologica.
Substrati del CYP2D6: La Cmax media e l’AUC dell’imipramina, un substrato del CYP2D6, sono state aumentate del 57% e del 70%, rispettivamente, in presenza di darifenacina 30 mg una volta al giorno allo stato stazionario. La Cmax media e l’AUC della desipramina, il metabolita attivo dell’imipramina, sono stati aumentati del 260%.
Substrati del CYP3A4: Darifenacina (30 mg al giorno) co-somministrata con una singola dose orale di midazolam 7,5 mg ha portato a un aumento del 17% dell’esposizione al midazolam.
Combinazione di contraccettivi orali: Darifenacina (10 mg tre volte al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale combinato contenente levonorgestrel (0,15 mg) ed etinilestradiolo (0,03 mg).
Warfarin: Darifenacina non ha avuto alcun effetto significativo sul tempo di protrombina quando una singola dose di warfarin 30 mg è stato co-somministrato withdarifenacin (30 mg al giorno) allo steady-state.
Digoxin: La darifenacina (30 mg al giorno) co-somministrata con digossina (0,25 mg) allo steady-state ha determinato un aumento del 16% dell’esposizione alla digossina.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età: un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati dei pazienti ha indicato una tendenza della clearance della darifenacina a diminuire con l’età (6% per decade rispetto a un’età mediana di 44 anni). In seguito alla somministrazione di Enablex 15 mg una volta al giorno, l’esposizione della darifenacina allo steady-state era approssimativamente dal 12% al 19% più alta nei volontari di età compresa tra 45 e 65 anni rispetto ai volontari più giovani di età compresa tra 18 e 44 anni.
Pediatrico: La farmacocinetica di Enablex non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Gender: I parametri PK sono stati calcolati per 22 uomini e 25 donne volontari sani. La Cmax e l’AUC della darifenacina allo stato stazionario erano approssimativamente dal 57% al 79% e dal 61% al 73% più alte nelle femmine che nei maschi, rispettivamente.
Renal Impairment: Uno studio su soggetti con vari gradi di compromissione renale (clearance della creatinina tra 10 e 136 mL/min) a cui è stato somministrato Enablex 15 mg una volta al giorno allo steady-state non ha dimostrato alcuna chiara relazione tra la funzione renale e la clearance della darifenacina.
Malattia epatica: La farmacocinetica di Enablex è stata studiata in soggetti con lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) compromissione della funzione epatica a cui è stato somministrato Enablex 15 mg una volta al giorno allo stato stazionario. Dopo l’aggiustamento per il legame delle proteine plasmatiche, l’esposizione alla darifenacina non legata è stata stimata essere 4,7 volte superiore nei soggetti con moderata compromissione epatica rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. I soggetti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) non sono stati studiati.
Studi clinici
Le compresse a rilascio prolungato di Enablex sono state valutate per il trattamento di pazienti con vescica iperattiva con sintomi di urgenza, incontinenza urinaria e aumento della frequenza urinaria in tre studi randomizzati, a dose fissa, controllati con placebo, multicentrici, in doppio cieco, di 12 settimane (studi 1, 2 e 3) e uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di dosaggio-titolazione (studio 4). Per l’ammissibilità allo studio in tutti e quattro gli studi, i pazienti con sintomi di vescica iperattiva da almeno sei mesi dovevano dimostrare almeno otto minzioni e almeno un episodio di urgenza urinaria al giorno, e almeno cinque episodi di incontinenza urinaria da urgenza alla settimana. La maggior parte dei pazienti erano bianchi (94%) e di sesso femminile (84%), con un’età media di 58 anni, da 19 a 93 anni. Il 33% dei pazienti aveva un’età superiore o uguale a 65 anni. Queste caratteristiche erano ben bilanciate tra i gruppi di trattamento. La popolazione dello studio comprendeva sia i pazienti naïve che non avevano ricevuto una precedente farmacoterapia per la vescica iperattiva (60%) sia quelli che l’avevano ricevuta (40%).
La tabella 4 mostra i dati di efficacia raccolti dai diari della minzione per 7 o 14 giorni nei tre studi controllati con placebo a dose fissa su 1.059 pazienti trattati con placebo, 7,5 mg o 15 mg una volta al giorno Enablex per 12 settimane. In tutti e tre gli studi è stata osservata una diminuzione significativa dell’endpoint primario, la variazione rispetto al basale della media degli episodi settimanali di incontinenza urinaria da urgenza. I dati sono mostrati anche per due endpoint secondari, il cambiamento dal basale nel numero medio di minzioni al giorno (frequenza urinaria) e il cambiamento dal basale nel volume medio espirato per minzione.
Tabella 4: Differenza tra Enablex (7.5 mg, 15 mg)e Placebo per il cambiamento alla settimana 12 rispetto al basale (Studi 1, 2 e 3)
| Studio 1 | Studio 2 | Studio 3 | ||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |
| No. di pazienti inseriti | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 |
| Episodi di incontinenza per settimana | ||||||||
| Base mediana | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 |
| Modifica media dalla linea base | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 |
| Differenza media rispetto al Placebo | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | -2.4* | – |
| Mittenti al giorno | ||||||||
| Basamento medio | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 |
| Modifica media dal livello base | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 |
| Differenza media con Placebo | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – |
| Volume di urina passata per vuota (mL) | ||||||||
| Media Baseline | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 |
| Cambiamento medio dalla linea di base | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 |
| Differenza media rispetto al Placebo | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20.1* | – |
| *Indica una differenza statisticamente significativa rispetto alplacebo (p inferiore a 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||||||||
La tabella 5 mostra i dati di efficacia dello studio di titolazione della dose in 395 pazienti che inizialmente hanno ricevuto 7,5 mg di Enablex o placebo dailywith la possibilità di aumentare a 15 mg di Enablex o placebo al giorno dopo due settimane.
Tabella 5: Differenza tra Enablex (7,5 mg/15 mg) andPlacebo per il cambiamento alla settimana 12 dal basale (Studio 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | |
| No. di Pazienti T reated | 268 | 127 |
| Episodi di incontinenza per settimana | ||
| Media Baseline | 16.0 | 14.0 |
| Variazione media dalla linea di base | -8.2 | -6.0 |
| Differenza media rispetto al Placebo | -1.4* | – |
| Mittenti per giorno | ||
| Basamento medio | 9.9 | 10.4 |
| Cambiamento medio dalla linea di base | -1.9 | -1.0 |
| Differenza media con Placebo | * .8 0. | – |
| Volume di Urina Passata per Vuoto (mL) | ||
| Media di Base | 173.7 | 177.2 |
| Cambiamento medio dal basale | 18.8 | 6.6 |
| Differenza media con Placebo | 13.3 * | – |
| *Indica una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (p inferiore a 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||
Come si vede nelle figure 2 a, 2b e 2c, nelle pazienti trattate con Enablex 7,5 mg e 15 mg una volta al giorno sono state osservate riduzioni del numero di episodi di incontinenza da urgenza a settimana entro le prime due settimane rispetto al placebo. Inoltre, questi effetti sono stati sostenuti per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane.
Figure 2a, 2b, 2c. Variazione mediana dal basale alle settimane 2, 6, 12 per il numero di episodi di incontinenza da urgenza per settimana (studi 1, 2 e 3)
