Embolia polmonare massiva

Il criterio principale per caratterizzare l’embolia polmonare acuta (PE) come massiva è l’ipotensione arteriosa sistemica.1,2 L’embolia polmonare massiva è rara, e quindi nessun medico o ospedale può basarsi sull’esperienza individuale per determinare la gestione ottimale. Nonostante l’anticoagulazione, il tasso di mortalità raddoppia per i pazienti con EP submassiva con pressione arteriosa sistemica conservata e disfunzione ventricolare destra.3 Il tasso di mortalità è ancora più alto nei pazienti che presentano una profonda ipotensione dovuta all’EP massiva.4 Tuttavia, esiste solo 1 studio controllato randomizzato sulla trombolisi nei pazienti con EP massiva, con un totale di 8 pazienti arruolati.5 La terapia farmacologica aggressiva con trombolisi è approvata dalla Food and Drug Administration e sembrerebbe vantaggiosa a prima vista, ma questa ipotesi richiede ulteriori valutazioni. Pertanto, abbiamo studiato i 108 pazienti con PE massiva nell’International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER).6 Ci siamo concentrati sul fatto che questi pazienti abbiano ricevuto la trombolisi o il posizionamento di un filtro della vena cava inferiore (IVC) oltre all’anticoagulazione.

Metodi

ICOPER ha arruolato 2454 pazienti consecutivi con PE acuta da 52 istituzioni in 7 paesi, da gennaio 1995 a novembre 1996.6 Nella presente analisi, abbiamo valutato 2392 pazienti con PE acuta e pressione arteriosa sistolica nota alla presentazione. Centotto (4,5%) avevano un’EP massiva, definita come una pressione arteriosa sistolica <90 mm Hg, e 2284 (95,5%) avevano un’EP non massiva con una pressione arteriosa sistolica ≥90 mm Hg. I restanti 62 pazienti sono stati esclusi a causa di una pressione arteriosa sistolica sconosciuta al momento della presentazione.

I criteri di inclusione per ICOPER erano l’EP acuta diagnosticata dal medico curante entro 31 giorni dall’inizio dei sintomi o l’EP maggiore scoperta per la prima volta dall’autopsia. Non c’erano criteri di esclusione. La diagnosi di EP è stata accettata senza revisione indipendente se confermata dalla scansione polmonare ad alta probabilità, dall’angiografia polmonare, dall’ecografia venosa delle vene delle gambe in presenza di un alto sospetto clinico di EP, o dall’autopsia. La diagnosi di trombosi venosa profonda concomitante è stata accettata se confermata oggettivamente dalla flebografia o dall’ecografia venosa. L’ecocardiografia era raccomandata ma non obbligatoria in ICOPER, e gli esami ecocardiografici non sono stati giudicati a livello centrale. L’ipocinesi ventricolare destra è stata definita come ipocinesi sistolica moderata o grave della parete libera del ventricolo destro mediante valutazione qualitativa. La frazione di eiezione ventricolare sinistra è stata ottenuta dall’ecocardiogramma di base. ICOPER non ha emesso linee guida per la gestione dei pazienti registrati. La somministrazione di anticoagulazione o trombolisi e l’uso di embolectomia e posizionamento di filtri IVC sono stati decisi interamente dai medici del sito. Gli investigatori del sito hanno eseguito il follow-up a 90 giorni tramite intervista telefonica, e il follow-up è stato completato in 2343 (98%) dei 2392 pazienti inclusi in questa analisi. I moduli di segnalazione dei casi compilati sono stati inviati e analizzati dal Centro di coordinamento dei dati, CINECA, Bologna, Italia. L’approvazione del comitato etico istituzionale è stata ottenuta dagli ospedali partecipanti.

Abbiamo usato il test di Mann-Whitney per il confronto di variabili continue tra pazienti con PE massiva e non massiva e il test χ2 o il test esatto di Fisher per il confronto di variabili nominali. Questi test sono stati utilizzati anche per esplorare le differenze tra i pazienti con PE massiva che hanno ricevuto o meno la trombolisi sistemica per via endovenosa. Lo stimatore Kaplan-Meier e il test log-rank sono stati utilizzati per stimare la probabilità cumulativa di morte generale e cardiovascolare a 90 giorni nei gruppi. La mortalità cardiovascolare è stata definita come morte per PE, infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiaca improvvisa. Il modello di rischio proporzionale di Cox è stato utilizzato per calcolare l’hazard ratio (HR) univariato delle variabili cliniche per prevedere la mortalità a 90 giorni nei gruppi definiti. Tutti i valori di probabilità riportati sono a 2 code.

Risultati

Confronto dei pazienti con PE massiva e non massiva

Età (64±17 contro 62±17 anni) e sesso (41% contro 45% uomini) erano simili nei pazienti con PE massiva e non massiva, rispettivamente (Tabella 1). La PE è stata diagnosticata per la prima volta all’autopsia in 16 (15%) dei pazienti con PE massiva e in 29 (1%) dei pazienti con PE non massiva (P<0,001). Tra i 1096 pazienti sottoposti a ecocardiografia di base entro 24 ore dalla diagnosi di PE, l’ipocinesi ventricolare destra era presente nel 62% dei pazienti con PE massiva rispetto al 39% dei pazienti con PE non massiva. I trombi del cuore destro sono stati trovati più spesso nei pazienti con PE massiva (10% contro 4%). I pazienti con PE massiva avevano più spesso insufficienza cardiaca congestizia (22% contro 10%), frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta di <40% (15% contro 6%), e disfunzione renale (15% contro 5%). I tassi di cancro erano simili in entrambi i gruppi (21% contro 22%). La trombosi venosa profonda concomitante è stata diagnosticata meno spesso nei pazienti con PE massiva (32% contro 50%).

I tassi di mortalità a 90 giorni erano del 52,4% (95% CI, da 43,3% a 62,1%) e del 14,7% (95% CI, da 13,3% a 16,2%) nei pazienti con PE massiva e non massiva, rispettivamente (Figura 1). L’EP è stata la causa di morte nel 62,5% dei pazienti con EP massiva e nel 34,0% dei pazienti con EP non massiva (Tabella 2). Complicazioni emorragiche in ospedale si sono verificate nel 17,6% rispetto al 9,7%, e l’EP ricorrente è stata rilevata entro 90 giorni nel 12,6% e nel 7,6%, rispettivamente, nei pazienti con EP massiva rispetto a quella non massiva (P<0,001).

Terapie integrative

La trombolisi, l’embolectomia chirurgica o l’embolectomia percutanea con catetere è stata negata in 73 pazienti (68%). La trombolisi è stata somministrata in 33 pazienti, l’embolectomia chirurgica in 3 e l’embolectomia con catetere in 1. L’età (64±13 contro 64±19 anni) e il sesso (39% contro 41% uomini) erano simili tra i pazienti che hanno ricevuto e non hanno ricevuto la trombolisi, rispettivamente (Tabella 3). Tra i 61 pazienti sottoposti a ecocardiografia al basale, l’ipocinesi ventricolare destra era più comune (85%) tra coloro che avevano ricevuto la trombolisi rispetto al gruppo senza trombolisi (44%) (P=0,001). Nei pazienti che hanno ricevuto la trombolisi, il cancro era meno spesso presente (6% contro 28%), e una precedente trombosi venosa profonda (38% contro 6%) o una precedente EP (13% contro nessuna) era più spesso presente.

La terapia trombolitica non ha ridotto la mortalità a 90 giorni (HR, 0,79; 95% CI, da 0,44 a 1,43; P=0,44). I tassi di mortalità a 90 giorni erano del 46,3% (95% CI, da 31,0% a 64,8%) nei pazienti con terapia trombolitica e del 55,1% (95% CI, da 44,3% a 66,7%) nei pazienti senza trombolisi (Figura 2).

Le complicazioni di sanguinamento in ospedale si sono verificate spesso in entrambi i gruppi trombolisi e no-trombolisi (24% e 15%), e la PE ricorrente a 90 giorni era uguale (12% per entrambi). L’EP ricorrente era un fattore predittivo di mortalità a 90 giorni sia nei pazienti con terapia trombolitica (HR, 6,71; 95% CI, da 1,81 a 24,81; P=0,004) che in quelli senza terapia trombolitica (HR, 2,39; 95% CI, da 1,09 a 5,21; P=0,029).

Gli 11 pazienti con EP massiva che hanno ricevuto un filtro IVC erano più giovani dei pazienti con EP massiva senza posizionamento del filtro IVC (Tabella 4). Nessuno dei pazienti che hanno ricevuto un filtro IVC ha sviluppato un’EP ricorrente entro 90 giorni, e 10 (90,9%) sono sopravvissuti a 90 giorni (Figura 3). Al contrario, 13 dei 97 pazienti senza filtro IVC (13,4%) hanno sviluppato un’EP ricorrente entro 90 giorni, e 55 (56,7%) dei 97 sono sopravvissuti a 90 giorni. I filtri IVC sono stati associati a una riduzione della mortalità a 90 giorni (HR, 0,12; 95% CI, da 0,02 a 0,85; P=0,002).

Nei pazienti con PE non massiva, i tassi di sopravvivenza a 90 giorni erano del 79,3% (95% CI, 74,3% a 84,1%) nei pazienti con trombolisi e dell’86,1% (95% CI, 84,5% a 87,5%) nei pazienti senza trombolisi (HR, 1.56; 95% CI, da 1,16 a 2,10; P=0,003); i tassi di sopravvivenza a 90 giorni erano 79,1% (95% CI, da 73,2% a 83,9%) nei pazienti con filtro IVC e 86,0% (95% CI, da 84,5% a 87,5%) in quelli senza filtro IVC (HR, 1,50; 95% CI, da 1,10 a 2,04; P=0,009).

Discussione

Abbiamo trovato che alcune comorbidità erano associate all’EP massiva piuttosto che a quella non massiva: insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione renale e ridotta frazione di eiezione sistolica del ventricolo sinistro. Un terzo dei pazienti con EP massiva non aveva ipocardiografia del ventricolo destro; almeno in alcuni di questi pazienti, le comorbidità cardiopolmonari possono essere state la causa principale dell’instabilità emodinamica. L’EP massiva è stata associata più spesso a trombi del cuore destro (10%) rispetto all’EP non massiva (4%). Questo risultato è importante perché l’evidenza ecocardiografica di trombi del cuore destro in caso di EP massiva può cambiare il piano di trattamento dalla trombolisi all’embolectomia chirurgica.

Dalla conclusione di ICOPER, la TAC toracica ha praticamente sostituito la scansione polmonare per la diagnosi di EP nella maggior parte degli ospedali,7 con conseguente diagnosi più rapida e accurata. La diagnosi rapida dell’EP massiva è fondamentale per iniziare una terapia potenzialmente salvavita. La TC del torace non è solo utile per diagnosticare l’EP e valutare il carico di coaguli, ma aiuta a identificare i pazienti con allargamento del ventricolo destro che sono a maggior rischio di morte precoce.8,9

Siamo stati sorpresi di scoprire che due terzi dei pazienti con EP massiva non hanno ricevuto alcuna terapia aggiuntiva come la trombolisi o l’embolectomia. Sfortunatamente, non siamo stati in grado di esplorare le ragioni del rifiuto della trombolisi o dell’embolectomia. Il 15% di PE massicce mancate può spiegare solo in parte l’omissione della terapia. Pertanto, rimane ipotetico se la trombolisi o l’embolectomia siano state attivamente rifiutate o semplicemente non considerate. È probabile che né l’embolectomia chirurgica né la trombectomia percutanea con catetere fossero disponibili nella maggior parte degli ospedali partecipanti. Tuttavia, questo non spiega l’omissione della trombolisi.

A prima vista, sembrava sorprendente e controintuitivo che la trombolisi non ha migliorato la sopravvivenza. Il fatto che i pazienti sottoposti a trombolisi più frequentemente dei pazienti senza trombolisi avessero ipocinesi ventricolare destra solleva la possibilità che questi pazienti avessero un’EP più grave. Tuttavia, in alcuni pazienti la trombolisi era probabilmente controindicata a causa di gravi comorbidità nonostante l’EP massiva. Poiché la maggior parte dei decessi dopo la trombolisi si è verificata nei primi giorni, ipotizziamo che molti dei pazienti abbiano subito uno shock cardiogeno irreversibile e un’insufficienza d’organo multisistemica a causa della prolungata ipotensione arteriosa sistemica e che la trombolisi sia stata somministrata troppo tardi. Riconosciamo che nessuna conclusione definitiva sull’efficacia della trombolisi nell’EP massiva può essere tratta dall’ICOPER perché (1) i pazienti con e senza trombolisi potrebbero non essere stati comparabili a causa del disegno non randomizzato e (2) il numero relativamente piccolo di pazienti ha prodotto ampi IC delle stime di mortalità.

I pazienti in shock a causa di infarto miocardico acuto fanno male con la sola trombolisi. Per massimizzare la probabilità di sopravvivenza, di solito richiedono un intervento meccanico con l’inserimento di una pompa a palloncino intra-aortica seguita da un intervento coronarico percutaneo o da un innesto di bypass coronarico.10,11 Per analogia, la trombolisi da sola potrebbe non riuscire a salvare una percentuale sostanziale di pazienti con PE massiva, anche se la Food and Drug Administration ha approvato la trombolisi per la PE massiva. La loro sopravvivenza può dipendere da un rapido trasferimento a un centro vascolare specializzato esperto in embolectomia chirurgica o con catetere. Questa strategia di rinvio rapido a ospedali specializzati è spesso utilizzata per gestire l’infarto miocardico acuto complicato o i pazienti traumatici.

Con un programma di gestione dell’EP strettamente coordinato e multidisciplinare, la sopravvivenza a un anno dopo l’embolectomia chirurgica può raggiungere l’86%.12 In 35 (74%) di 47 pazienti con EP massiva al Brigham and Women’s Hospital, l’embolectomia chirurgica è stata eseguita prima dello sviluppo dello shock cardiogeno scompensato.13 La trombectomia con catetere è particolarmente utile in presenza di un aumentato rischio di sanguinamento o se l’embolectomia chirurgica non è disponibile o fattibile.1 Dall’introduzione di nuovi dispositivi di trombectomia interventistica percutanea, come il dispositivo di trombectomia con catetere Aspirex PE (Straub Medical)14 o il dispositivo Angiojet Xpeedior (Possis),15 lo spettro di approcci interventistici per trattare l’EP massiva si è ampliato. La Food and Drug Administration ha assegnato lo status di Humanitarian Use Device per il dispositivo Aspirex PE catheter per trattare i pazienti con PE massiva in cui la trombolisi è controindicata.

Nei pazienti ICOPER con PE massiva, i filtri IVC sembrano ridurre la PE ricorrente e la mortalità a 90 giorni. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa della piccola percentuale di pazienti (10%) che hanno ricevuto un filtro IVC. Anche se non abbiamo trovato differenze nelle comorbilità, eccetto l’età più giovane, nei pazienti che hanno ricevuto un filtro IVC, è probabile un bias di selezione che rende difficile confrontare l’esito dei pazienti con filtro e senza filtro. È stato riscontrato che il posizionamento del filtro IVC riduce l’EP recidivante ma non la mortalità nei pazienti con EP non massiva.16 È necessario eseguire ulteriori studi prima di formulare una raccomandazione definitiva. Dalla conclusione di ICOPER, l’uso di filtri IVC nei pazienti con tromboembolia venosa è aumentato sostanzialmente.17

In conclusione, i principali risultati di questa analisi ICOPER dell’EP massiva sono che (1) la trombolisi o l’embolectomia è stata rifiutata in due terzi dei pazienti e (2) la trombolisi non sembra ridurre la mortalità. Questi risultati implicano la necessità di una migliore collaborazione multidisciplinare per ottimizzare la gestione ospedaliera dei pazienti con EP massiva acuta, coinvolgendo specialisti di medicina vascolare, specialisti di terapia intensiva o di medicina d’urgenza, cardiologi/radiologi interventisti e chirurghi cardiovascolari.

Footnotes