Educazione al training

Una grande varietà di analgesici non oppioidi sono disponibili per il trattamento e la gestione del dolore. Ognuno ha un profilo unico e differisce per l’insorgenza, il picco d’azione, la durata d’azione e gli effetti collaterali. Si raccomanda un approccio multimodale (analgesia bilanciata), che include non oppioidi, farmaci adiuvanti e oppioidi.

Agenti analgesici non oppioidi

L’uso appropriato di analgesici – il farmaco giusto al giusto intervallo – fornisce un buon sollievo dal dolore per la maggior parte dei pazienti. Ci sono decine, anche decine, di farmaci che possono essere utilizzati a seconda delle circostanze cliniche. Per i pazienti che hanno bisogno di “analgesia ampiamente efficace”, gli approcci non oppioidi possono offrire sicurezza ed efficacia complessiva rispetto agli analgesici oppioidi. Piuttosto che passare immediatamente agli oppioidi, un medico dovrebbe considerare se gli approcci non oppioidi possono essere appropriati (Thomas, 2013).

Farmaci antinfiammatori non steroidei

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono farmaci con proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche; sono tra i farmaci più usati nel mondo. Sono usati per ridurre il dolore a breve e lungo termine, diminuire la rigidità e migliorare le funzioni in pazienti con condizioni acute e croniche come l’artrite, il mal di testa, la dismenorrea e il dolore post operatorio. L’aspirina, il primo FANS, è stata sviluppata nel 1897.

I FANS-non selettivi, gli inibitori della cicloossigenasi 2 (coxib) e i FANS semi-selettivi – sono più comunemente prescritti per alleviare il dolore e l’infiammazione. Funzionano inibendo gli enzimi ciclossigenasi (COX) dalla produzione di prostaglandine, alcune delle quali causano dolore e infiammazione. Poiché alcune prostaglandine proteggono il rivestimento dello stomaco dagli acidi gastrici che aiutano a digerire il cibo, i FANS possono causare complicazioni gastrointestinali (GI). Una storia di precedenti sintomi gastrointestinali o emorragie, la presenza di altri fattori di rischio come l’avanzare dell’età, dosi più elevate di FANS, la durata dell’uso di FANS e la fragilità del paziente aumentano il rischio di danni al tratto gastrointestinale superiore e conseguenti emorragie (Simon, 2013).

I FANS possono essere classificati secondo il loro meccanismo di azione. I FANS non selettivi come l’ibuprofene e il naprossene inibiscono entrambi gli enzimi COX-1 e COX-2. I coxib come il celecoxib (Celebrex) e il rofecoxib* sono progettati per inibire selettivamente gli enzimi COX-2.

*Rofecoxib (Vioxx) è stato ritirato dal mercato.

I FANS semi-selettivi -indometacina (Indocin), meloxicam (Mobic), e diclofenac (Voltaren)- hanno una maggiore affinità per la COX-2 ma tendono a inibire anche la via della COX-1 (Ghosh et al, 2015). La selettività COX è uno dei fattori determinanti da considerare quando si danno i FANS a un paziente.

Una meta-analisi di più di 700 studi che coinvolgono l’uso di alcuni FANS per il dolore è stata condotta da The Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. I ricercatori hanno esaminato il rischio di eventi vascolari maggiori, eventi cardiaci maggiori e complicazioni gastrointestinali superiori per l’uso ad alte dosi e a lungo termine di alcuni FANS. Le preoccupazioni sui possibili rischi cardiaci dei FANS, molti dei quali sono sul mercato da diversi decenni, sono sorte dopo che studi randomizzati hanno mostrato che i coxib aumentavano il rischio di infarto (MRC, 2013).

Diclofenac (Voltaren) è l’agente attualmente in uso che è maggiormente associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari: è stato riportato un rischio relativo di eventi cardiovascolari gravi superiore del 40% – 60% rispetto al non uso di FANS. Questo è un tasso equivalente o forse superiore a quello del rofecoxib (Vioxx), ora ritirato dal mercato (McGettigan & Henry, 2013).

Al contrario, un altro FANS tradizionale, il naprossene, è stato trovato relativamente benigno, con un rischio cardiovascolare che è stato osservato essere neutro o molto inferiore a quello del diclofenac (McGettigan & Henry, 2013). Il rapporto della CNT Collaboration ha indicato che il naprossene potrebbe essere più sicuro per i pazienti con rischio cardiovascolare, ma che è uno dei peggiori FANS in termini di rischio per una complicanza GI importante (Simon, 2015).

A prescindere dal loro meccanismo d’azione, l’esposizione prolungata a qualsiasi classe di FANS ha dimostrato di avere potenziali effetti cardiovascolari avversi in pazienti con o senza condizioni cardiovascolari preesistenti, a seconda della durata e del dosaggio di questi farmaci. I pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti come malattia coronarica, ipertensione e storia di ictus sono a maggior rischio di eventi cardiovascolari dopo l’assunzione di FANS. Ai pazienti che hanno recentemente subito un intervento di bypass cardiovascolare si consiglia di non assumere FANS a causa di un alto rischio di infarto (Ghosh et al., 2015).

Le linee guida sui FANS sono state stabilite per aumentare la consapevolezza dei medici sulle complicazioni associate all’uso dei FANS; tuttavia, alcuni medici non riconoscono o non aderiscono a tali linee guida (Taylor et al., 2012). Una recente indagine sui medici ha identificato sei barriere principali che hanno influenzato il loro uso delle linee guida sui FANS:

1. Mancanza di familiarità con le linee guida
2. Percepita validità limitata delle linee guida
3. Applicabilità limitata delle linee guida a specifiche popolazioni di pazienti
4. Inerzia clinica
5. Esperienze aneddotiche
6. Euristica clinica (problem solving basato sull’esperienza, imparare per tentativi ed errori piuttosto che seguire una formula prestabilita) (Taylor et al., 2012)

Acetaminofene

L’acetaminofene, il principio attivo del Tylenol, è noto anche come paracetamolo e N-acetil-p-aminofene (APAP), ed è stato commercializzato negli Stati Uniti come agente antipiretico e analgesico da banco dal 1953. È ampiamente disponibile in una varietà di punti di forza e formulazioni per bambini e adulti come prodotto mono-ingrediente.

L’acetaminofene è stato in uso clinico per decenni, ma il suo meccanismo d’azione non è completamente compreso. Si pensa che inibisca le cicloossigenasi sia a livello centrale che periferico. I ricercatori hanno suggerito che l’inibizione della cicloossigenasi nel cervello è responsabile dell’effetto antipiretico dell’acetaminofene, suggerendo un meccanismo d’azione centrale. Alcuni hanno suggerito di classificare l’acetaminofene come un FANS atipico (Chavez et al., 2015).

Al tempo stesso, la ricerca ha dimostrato che l’acetaminofene è un prodrug,* e indica che l’effetto analgesico dell’acetaminofene deriva dall’attivazione indiretta dei recettori CB1 dei cannabinoidi. L’acetaminofene ha anche un effetto sulla via serotoninergica discendente, e può interagire con i sistemi oppioidergici** o le vie dell’ossido nitrico – e può anche agire come un inibitore selettivo della COX-2 negli esseri umani (Chavez et al., 2015).

*Prodrug. Un profarmaco è un farmaco o un composto che, dopo la somministrazione, viene metabolizzato in un farmaco farmacologicamente attivo (Wikipedia, 2016).

**Opioidergico. Un agente oppioidergico è una sostanza chimica che funziona per modulare direttamente i sistemi di neuropeptidi oppioidi (cioè, endorfina, encefalina, dinorfina, nocicettina) nel corpo o nel cervello.

Negli Stati Uniti, l’acetaminofene è disponibile come preparati da 325 mg e 500 mg e come farmaco a rilascio prolungato da 650 mg destinato al trattamento dell’artrite. È disponibile in gocce, capsule e pillole, così come in varie formulazioni per bambini dissolvibili, masticabili e liquide. Per ridurre il rischio di overdose accidentale, nel 2014 la FDA ha annunciato che i farmaci contenenti una combinazione di acetaminofene e un oppioide non possono più contenere più di 325 mg di acetaminofene per compressa o capsula.

L’acetaminofene è usato in combinazione con molti farmaci oppioidi da prescrizione (Vicodin, Percocet) per dare più sollievo dal dolore, riducendo al minimo la dose della componente narcotica che crea dipendenza. È generalmente considerato sicuro alle dosi raccomandate, ma se se ne prende di più – anche solo un po’ di più – può causare danni epatici gravi e persino fatali. Infatti, l’avvelenamento da acetaminofene è una delle principali cause di insufficienza epatica negli Stati Uniti (Hodgman & Garrard, 2012).

Anche se l’acetaminofene è efficace come antipiretico e analgesico, le sue proprietà antinfiammatorie sono molto più deboli di quelle dell’aspirina e altri FANS. È quindi meno efficace per le condizioni di dolore infiammatorio cronico come l’artrite reumatoide. L’acetaminofene è, tuttavia, una buona scelta per l’osteoartrite, soprattutto in quei pazienti in cui l’aspirina è controindicata. L’acetaminofene non ha le proprietà antitrombotiche e fluidificanti dell’aspirina e di altri FANS e quindi non inibisce la coagulazione, una considerazione importante per la terapia del dolore in seguito a piccole procedure chirurgiche o dentistiche.

Dal punto di vista gastrointestinale e cardiovascolare, l’acetaminofene potrebbe non essere così sicuro come si credeva in precedenza, specialmente a dosi superiori a 3 g al giorno. Infatti, l’uso di acetaminofene (qualsiasi dose) è associato a un piccolo ma significativo rischio di complicazioni GI superiori. Inoltre, anche se le donne del Nurses’ Health Study, che hanno riferito un uso occasionale di acetaminofene, non hanno avuto un aumento significativo del rischio di eventi cardiovascolari, quelle che hanno riferito un uso frequente (6-14 compresse/settimana) hanno avuto un piccolo aumento del rischio (Scarpignato et al., 2015).

L’acetaminofene regolare è stato anche associato a un aumentato rischio di ipertensione sia nelle donne che negli uomini. A dosi di 3 g al giorno, l’acetaminofene induce un aumento significativo della pressione sanguigna ambulatoriale in pazienti con malattia coronarica (Scarpignato et al, 2015).

Perché i rischi di danni al fegato legati all’acetaminofene sono così gravi e perché il pubblico è spesso all’oscuro di questi rischi, l’Acetaminophen Best Practices Task Group ha pubblicato raccomandazioni volte a rendere più facile per i consumatori identificare se un antidolorifico su prescrizione contiene acetaminofene, a confrontare i principi attivi sulle etichette e ad agire per evitare di prendere due farmaci con acetaminofene. Il Task Group ha anche raccomandato di coordinare l’etichettatura dei contenitori da prescrizione con l’etichettatura che già esiste per i farmaci da banco, fornendo coerenza nell’etichettatura di tutti i farmaci contenenti acetaminofene (FDA, 2013a).

Uso dei FANS e dell’acetaminofene negli anziani

I farmaci antinfiammatori non steroidei sono stati un pilastro per la gestione del dolore cronico per molti anni, ma dovrebbero essere usati con cautela negli adulti anziani (Age and Ageing, 2013). L’introduzione di nuovi farmaci sul mercato e il flusso continuo di nuovi dati di ricerca hanno recentemente messo in discussione l’uso e le linee guida per la prescrizione dei FANS negli adulti più anziani, in particolare nei pazienti anziani “complessi” (Taylor et al., 2012).

Le reazioni avverse associate ai FANS, compresi gli effetti collaterali GI, cardiovascolari, renali ed ematologici, sono note da tempo (Age and Ageing, 2013). La prescrizione di FANS agli adulti più anziani richiede la conoscenza dei fattori di rischio dei singoli pazienti, dei benefici e dei rischi del FANS e l’educazione del paziente. Il monitoraggio dell’efficacia e degli effetti collaterali è essenziale. Un recente rapporto ha dimostrato che più del 50% dei pazienti non sono stati correttamente informati dal medico o dal farmacista sugli effetti collaterali associati ai FANS prescritti o da banco (Taylor et al., 2012).

Cannabis medica

Nei primi anni ’60 il cannabidiolo (CBD) e il cannabinoide psicoattivo delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) furono identificati nella cannabis (Lanz et al., 2016). I recettori dei cannabinoidi 1 (CB1) nel cervello umano sono stati identificati per la prima volta nel 1988. Nel 1992 i ricercatori in Israele scoprirono un neurotrasmettitore cannabinoide endogeno, che chiamarono anandamide. Nel 1993 un altro gruppo di scienziati ha trovato recettori cannabinoidi nel sistema immunitario (CB2). Ad oggi, sono stati scoperti cinque endocannabinoidi. Nel 2009 sono stati identificati più di 525 costituenti, tra cui un centinaio di cannabinoidi diversi.

THC, altri cannabinoidi e non-cannabinoidi, come i terpenoidi,* probabilmente contribuiscono e modulano gli effetti farmacologici generali della cannabis. Numerosi studi recenti hanno dimostrato le proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive del THC e del CBD. Il CBD è noto per ridurre gli effetti psicoattivi del THC; inoltre, THC e CBD agiscono sinergicamente (Lanz et al., 2016).

*Terpenoide: un terpene è un idrocarburo presente negli oli essenziali di molte piante, soprattutto conifere e agrumi. I terpeni si trovano anche nelle piante di cannabis; i terpenoidi si formano quando la cannabis viene essiccata e curata. I terpeni sono non-cannabinoidi e sono responsabili dell’odore caratteristico della cannabis.

I recettori CB1 si trovano principalmente sui neuroni del cervello, del midollo spinale e del sistema nervoso periferico, ma sono presenti anche in altri organi e tessuti. Ci sono solo un piccolo numero di recettori CB1 nel tronco encefalico, il che può aiutare a spiegare l’assenza di overdose di cannabis dovuta alla depressione delle respirazioni. I recettori CB2 si trovano principalmente nelle cellule immunitarie, tra cui i leucociti, la milza e le tonsille.

L’efficacia della cannabis nel diminuire il dolore si pensa sia legata al ruolo del recettore cannabinoide CB2, che sopprime l’attivazione delle cellule microgliali e diminuisce la neuroinfiammazione. Inoltre, i recettori dei cannabinoidi possono accoppiarsi ad altri effettori che sono critici per la trasmissione dei segnali del dolore (Gadotti et al., 2013).

Il THC, che è un agonista parziale* dei recettori CB1 e in misura minore dei recettori CB2, è disponibile in molti paesi e viene somministrato per via orale per trattare dolore, nausea, spasticità e perdita di appetito. Si è dimostrato efficace in pazienti affetti da cancro, sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, dolore cronico e altre malattie (Lanz et al., 2016).

*Agonista parziale: un agonista attiva determinati recettori nel cervello. Un agonista parziale si lega e attiva i recettori nel cervello, ma non così fortemente come un agonista completo. Un agonista parziale può anche competere con un agonista completo per un sito recettoriale, diminuendo l’efficacia dell’agonista completo.

Studi condotti all’Università della California, San Diego hanno dimostrato il valore della cannabis per alcune condizioni legate al dolore. Uno studio ha esaminato l’effetto della cannabis sulla neuropatia periferica legata all’HIV e ha trovato che il sollievo dal dolore era maggiore con la cannabis rispetto al placebo. Inoltre, l’umore e il funzionamento quotidiano sono migliorati nel gruppo che ha usato la cannabis per alleviare il dolore. In un altro studio, i ricercatori hanno esaminato l’effetto della cannabis fumata su 30 partecipanti con spasticità dovuta alla sclerosi multipla. I risultati hanno indicato che la cannabis fumata era superiore al placebo nella riduzione dei sintomi e del dolore nei partecipanti con spasticità resistente al trattamento (Corey-Bloom et al., 2012).

Medicinali ausiliari

Gli analgesici ausiliari (o co-analgesici) sono farmaci con un’indicazione primaria diversa dal dolore che hanno proprietà analgesiche. Sebbene non siano identificati principalmente come analgesici in natura, nella pratica clinica si è scoperto che hanno un effetto analgesico indipendente o proprietà analgesiche additive quando vengono usati con gli oppioidi (Khan et al., 2011).

Questo gruppo comprende farmaci come antidepressivi, anticonvulsivanti, corticosteroidi, neurolettici, e altri farmaci con funzioni adiuvanti più limitate. I farmaci adiuvanti possono essere usati per migliorare gli effetti dei farmaci per il dolore, trattare i sintomi concomitanti e fornire analgesia per altri tipi di dolore. Gli analgesici adiuvanti sono particolarmente utili quando è presente l’evidenza di una diminuita reattività agli oppioidi (Prommer, 2015).

Gli adiuvanti comunemente usati per migliorare gli effetti dei farmaci per il dolore includono:

• Antidepressivi
• Anticonvulsivanti
• Anestetici locali
• Corticosteroidi
• Bisfonati

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