AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Tossicità fetale
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor può causare danni al feto se somministrato ad una donna incinta. L’uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L’oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. Potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere Edarbyclor appena possibile.
Chlorthalidone
Thiazidi attraversano la barriera placentare e appaiono nel sangue del cordone ombelicale. Reazioni avverse includono ittero fetale o neonatale e trombocitopenia.
Ipotensione in pazienti con volume o sale impoverito
In pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come pazienti con volume o sale impoverito (per esempio, quelli trattati con alte dosi di diuretici), ipotensione sintomatica può accadere dopo l’inizio del trattamento con Edarbyclor. Tali pazienti non sono probabilmente buoni candidati per iniziare la terapia con più di un farmaco; quindi, correggere il volume prima della somministrazione di Edarbyclor. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriore trattamento, che di solito può essere continuato senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna si è stabilizzata.
Funzione renale compromessa
Edarbyclor
Monitorare per peggioramento della funzione renale in pazienti con insufficienza renale. Considerare di sospendere o interrompere Edarbyclor se progressiva compromissione renale diventa evidente.
Azilsartan Medoxomil
Come conseguenza di inibire il sistema renina-angiotensina, cambiamenti nella funzione renale possono essere previsti in individui suscettibili trattati con Edarbyclor. In pazienti la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (per esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, stenosi dell’arteria renale o deplezione di volume), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e bloccanti del recettore dell’angiotensina è stato associato con oliguria o azotemia progressiva e raramente con insufficienza renale acuta e morte. Risultati simili possono essere previsti in pazienti trattati con Edarbyclor.
Negli studi di ACE inibitori in pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale o bilaterale, sono stati riportati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Non c’è stato uso a lungo termine di azilsartan medoxomil in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale, ma ci si aspettano risultati simili.
Clorotalidone
In pazienti con malattia renale, il clortalidone può precipitare l’azotemia. Se l’insufficienza renale progressiva diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azoto ureico nel sangue, considerare di sospendere o interrompere la terapia diuretica.
Sequilibri elettrolitici del siero
I diuretici taizidici possono causare iponatriemia e ipokaliemia. I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina possono causare iperkaliemia. L’ipopotassiemia è una reazione avversa dose-dipendente che può svilupparsi con clortalidone. La co-somministrazione di digitale può esacerbare gli effetti avversi di ipokaliemia. Monitorare periodicamente gli elettroliti del siero.
Edarbyclor attenua l’ipokaliemia associata al clortalidone. Nei pazienti con livelli di potassio normali al basale, l’1,7% dei pazienti trattati con Edarbyclor, lo 0,9% dei pazienti trattati con azilsartan medoxomil e il 13,4% dei pazienti trattati con clortalidone sono passati a valori bassi di potassio (meno di 3.4 mmol/L).
Iperuricemia
Clorotalidone
L’iperuricemia può verificarsi o la gotta franca può essere precipitata in alcuni pazienti che ricevono clortalidone o altri diuretici tiazidici.
Informazioni per il paziente
Vedere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI).
Dire ai pazienti che se saltano una dose, devono prenderla più tardi nello stesso giorno, ma non raddoppiare la dose il giorno seguente.
Gravidanza
Informare le pazienti donne con potenziale di gravidanza sulle conseguenze di esposizione a Edarbyclor durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. Dire ai pazienti di segnalare le gravidanze ai loro medici il più presto possibile.
Ipotensione sintomatica
Avvisare i pazienti di segnalare la testa leggera. Avvisare i pazienti, se si verifica una sincope, di avere qualcuno chiamare il medico o cercare assistenza medica, e di interrompere Edarbyclor.
Informare i pazienti che la disidratazione da eccessiva sudorazione, vomito o diarrea può portare ad una caduta eccessiva della pressione sanguigna. Informare i pazienti di consultare il loro fornitore di assistenza sanitaria se questi sintomi si verificano.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Nessuno studio di carcinogenicità, mutagenicità o fertilità è stato condotto con la combinazione di azilsartan medoxomil e clortalidone o con il solo clortalidone. Tuttavia, questi studi sono stati condotti per azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II.
Azilsartan Medoxomil
Carcinogenesi
Azilsartan medoxomil non era cancerogeno quando valutato in studi su topi transgenici (Tg.rasH2) di 26 settimane e su ratti di 2 anni. Le più alte dosi testate (450 mg di azilsartan medoxomil/kg/giorno nel topo e 600 mg di azilsartan medoxomil/kg/giorno nel ratto) hanno prodotto esposizioni all’azilsartan che sono 12 (topi) e 27 (ratti) volte l’esposizione media all’azilsartan negli esseri umani data la massima dose umana raccomandata (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/giorno). M-II non era cancerogeno quando valutato in studi su topi Tg.rasH2 di 26 settimane e su ratti di 2 anni. Le più alte dosi testate (circa 8000 mg M-II/kg/giorno (maschi) e 11.000 mg M-II/kg/giorno (femmine) nel topo e 1000 mg M-II/kg/giorno (maschi) e fino a 3000 mg M-II/kg/giorno (femmine) nel ratto) hanno prodotto esposizioni che sono, in media, circa 30 (topi) e 7 (ratti) volte l’esposizione media al M-II negli esseri umani al MRHD.
Mutagenesi
Il clortalidone non ha dimostrato alcun potenziale di effetti mutageni a concentrazioni non citotossiche ed è considerato non rappresentare un rischio mutageno per gli esseri umani.
Azilsartan medoxomil, azilsartan, e M-II sono risultati positivi per aberrazioni strutturali nel test citogenico del polmone del criceto cinese. In questo test, aberrazioni cromosomiche strutturali sono state osservate con il profarmaco, azilsartan medoxomil, senza attivazione metabolica. La parte attiva, l’azilsartan, è stata anche positiva in questo test sia con che senza attivazione metabolica. Il principale metabolita umano, M-II era anche positivo in questo test durante un test di 24 ore senza attivazione metabolica.
Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II erano privi di potenziale genotossico nel test di mutazione inversa di Ames con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, il test in vitro di mutazione in avanti delle cellule ovariche di criceto cinese, il test in vitro di mutazione del gene del linfoma di topo (tk), il test ex vivo di sintesi non programmata del DNA e il test in vivo del micronucleo del midollo osseo di topo e/o ratto.
Danneggiamento della fertilità
Il clortalidone al dosaggio di 100 mg/kg non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti. Non ci sono stati effetti dell’azilsartan medoxomil sulla fertilità dei ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 1000 mg di azilsartan medoxomil/kg/giorno. Anche la fertilità dei ratti non è stata influenzata a dosi fino a 3000 mg M-II/kg/giorno.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto del rischio
Edarbyclor può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. L’uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale (vedi Considerazioni cliniche). La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l’esposizione all’uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi.
Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Edarbyclor appena possibile.
Il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia
L’ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicazioni del parto (es, necessità di taglio cesareo ed emorragia post-partum). L’ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e di morte intrauterina. Le donne incinte con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.
Reazioni avverse fetali/neonatali
Oligoidramnios nelle donne incinte che usano farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestre può provocare quanto segue: ridotta funzione renale fetale che porta ad anuria e insufficienza renale, ipoplasia polmonare fetale, deformazioni scheletriche, compresa ipoplasia del cranio, ipotensione e morte.
Eseguire esami ecografici seriali per valutare l’ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. Pazienti e medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l’oligoidramnios può non apparire fino a dopo che il feto ha subito un danno irreversibile. Osservare attentamente i neonati con storia di esposizione in utero a Edarbyclor per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Nei neonati con una storia di esposizione in utero a Edarbyclor, se si verifica oliguria o ipotensione, sostenere la pressione sanguigna e la perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richiesti come mezzo di invertire ipotensione e/o sostituire funzione renale disordinata.
Chlorthalidone
Thiazidi attraversano la placenta, e l’uso di tiazidi durante la gravidanza è associato con un rischio di ittero fetale o neonatale, trombocitopenia, e possibili altre reazioni avverse che si sono verificate negli adulti.
Dati
Dati animali
Edarbyclor
I profili di sicurezza di azilsartan medoxomil e clortalidone in monoterapia sono stati stabiliti individualmente. Per caratterizzare il profilo tossicologico di Edarbyclor, è stato condotto uno studio di tossicità a dose ripetuta di 13 settimane nei ratti. I risultati di questo studio hanno indicato che la somministrazione combinata di azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone ha portato ad un aumento dell’esposizione al clortalidone. La tossicità farmacologicamente mediata, compresa la soppressione dell’aumento del peso corporeo e la diminuzione del consumo di cibo nei ratti maschi e gli aumenti dell’azoto ureico nel sangue in entrambi i sessi, è stata aumentata dalla co-somministrazione di azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone. Con l’eccezione di questi risultati, non ci sono stati effetti tossicologicamente sinergici in questo studio.
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, non c’era teratogenicità o aumento della mortalità fetale nelle cucciolate delle madri che ricevono azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone contemporaneamente a dosi maternamente tossiche.
Azilsartan Medoxomil
Tossicologia riproduttiva
Negli studi di sviluppo peri e postnatale sui ratti, sono stati osservati effetti negativi sulla vitalità dei cuccioli, ritardata eruzione degli incisivi e dilatazione della pelvi renale insieme a idronefrosi quando l’azilsartan medoxomil è stato somministrato a ratti gravidi e in allattamento a 1,2 volte il MRHD su una base di mg/m². Gli studi di tossicità riproduttiva hanno indicato che l’azilsartan medoxomil non era teratogeno quando somministrato a dosi orali fino a 1000 mg di azilsartan medoxomil/kg/giorno a ratti gravide (122 volte l’MRHD su base mg/m²) o fino a 50 mg di azilsartan medoxomil/kg/giorno a coniglie gravide (12 volte l’MRHD su base mg/m²). L’M-II inoltre non era teratogeno nei ratti o nei conigli a dosi fino a 3000 mg MII/kg/giorno. Azilsartan ha attraversato la placenta ed è stato trovato nei feti di ratti gravidi ed è stato escreto nel latte di ratti in allattamento.
Chlorthalidone
Tossicologia riproduttiva: Studi sulla riproduzione sono stati eseguiti nel ratto e nel coniglio a dosi fino a 420 volte la dose umana e non hanno rivelato alcuna prova di danno al feto. I tiazidi attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale.
Allattamento
Riassunto del rischio
Ci sono informazioni limitate riguardo la presenza di azilsartan nel latte umano, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Azilsartan è presente nel latte di ratto. I diuretici tiazidici come il clortalidone sono escreti nel latte umano. A causa degli effetti avversi potenziali sul bambino che allatta, consigliare una donna che allatta che l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Edarbyclor.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di Edarbyclor in pazienti pediatrici sotto 18 anni di età non sono stati stabiliti.
Uso geriatrico
Edarbyclor
Nessun aggiustamento della dose con Edarbyclor è necessario in pazienti anziani. Del totale dei pazienti negli studi clinici con Edarbyclor, il 24% erano anziani (65 anni o più); il 5,7% erano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Malattia renale
Edarbyclor
Sicurezza ed efficacia di Edarbyclor in pazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) non sono state stabilite. Nessun aggiustamento della dose è richiesto nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) o moderata (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²).
Clorotalidone
Clorotalidone può precipitare l’azotemia.
Malattia epatica
Azilsartan Medoxomil
Nessun aggiustamento della dose è necessario per i soggetti con compromissione epatica lieve o moderata. Azilsartan medoxomil non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.
Chlorthalidone
Minori alterazioni dell’equilibrio di fluidi ed elettroliti possono precipitare il coma epatico in pazienti con funzione epatica compromessa o malattia epatica progressiva.