Determinanti della contrattilità

Questo capitolo è rilevante per la sezione G2(ii) del Syllabus primario CICM 2017, che chiede al candidato all’esame di “definire i componenti e i determinanti della gittata cardiaca”. In particolare, questo capitolo si concentra sulla contrattilità cardiaca, l’elemento dimenticato e ignorato. A differenza del postcarico e del precarico, la contrattilità è venuta fuori solo una volta negli esami, ed era nella domanda 4 della seconda prova del 2012. “Descrivete brevemente la dP/dT, il rapporto tra pressione e volume sistolico finale (ESPV) e la frazione di eiezione (EF)”, chiedevano. E “definire la contrattilità miocardica”.

Il tasso di passaggio è stato del 13,6%.

Senza scendere al livello più basso del discorso, dopo una breve pausa e alcuni respiri profondi, l’autore è stato in grado di riconoscere con calma che, anche se non c’è un modo giusto per testare la conoscenza del tirocinante di una definizione che non esiste, è ancora probabilmente ragionevole determinare se capisce i concetti circostanti abbastanza bene da ricombinarli durante una domanda a risposta breve. Questo agisce come una sorta di test del QI, equivalente a un esercizio di rotazione mentale. Se riesci a sintetizzare una definizione passabile in un lasso di tempo così breve, devi avere una sostanziale conoscenza fisiologica di base, e il tipo di chutspah sicuro di sé che sarebbe prezioso in terapia intensiva.

In sintesi:

Ci sono poche buone risorse per aiutare il lettore attraverso questo argomento problematico. Muir & Hamlin (2020) presenta una superba visione a volo d’uccello dei principali problemi che deve affrontare chiunque cerchi di definire e quantificare la contrattilità cardiaca. Per l’autore, questo ha avuto valore per lo stesso meccanismo della visita ad un gruppo di supporto, in quanto ha normalizzato i sentimenti di frustrazione e confusione come una reazione naturale all’argomento. Siamo tutti qui per lo stesso motivo, sembravano dire gli altri autori.

Definizione di contrattilità

Indispettiti dalla mancanza di consenso scientifico in materia, gli esaminatori sembrano dare la propria definizione di contrattilità nelle note sorprendentemente complete per la domanda 4 del secondo documento del 2012:

“La contrattilità rappresenta la performance del cuore ad un dato precarico e postcarico. È
la variazione della forza isometrica di picco (pressione isovolumica) ad una data lunghezza iniziale delle fibre (volume
diastolico finale).”

Questa definizione ha la sua origine in Berne & Levy (p. 250 della quarta edizione), nel senso che è stata plagiata da lì testualmente:

“La contrattilità rappresenta la prestazione del cuore ad un dato precarico e postcarico e a frequenza cardiaca costante. La contrattilità può essere determinata sperimentalmente come la variazione della forza isometrica di picco (pressione isovolumica) ad una data lunghezza iniziale delle fibre (volume end-diastolico)”

E si sa che questa è una definizione ufficiale perché nel libro di testo originale appare in tutto maiuscolo. Anche se Berne & Levy non è sulla lista di lettura ufficiale per la prima parte del CICM, la voce sulla contrattilità in Pappano & Weir (p.78 della decima edizione) è identica, un copia e incolla diretto. Quindi, o questa definizione è particolarmente buona, o gli editori sono particolarmente pigri. In entrambi i casi, sembra che i tirocinanti abbiano bisogno di memorizzare questa definizione specifica per il primario.

Come ogni altra cosa nella sconcertante dimensione infernale della fisiologia della gittata cardiaca, la contrattilità ha diverse altre definizioni, nessuna delle quali è chiaramente superiore all’altra. Vincent & Hall (2012) ci dà questo:

“La contrattilità cardiaca può essere definita come la tensione sviluppata e la velocità di accorciamento (cioè, la “forza” della contrazione) delle fibre miocardiche ad un dato precarico e postcarico. Rappresenta una capacità unica e intrinseca del muscolo cardiaco di generare una forza che è indipendente da qualsiasi carico o stiramento applicato.”

Sbalordito dalla mancanza di progressi in questo settore negli ultimi duecento anni, Muir & Hamlin (2020) si è ritirato nell’etimologia:

“Letteralmente definito il termine contratto infonde che qualcosa è diventato più piccolo, ristretto o accorciato. L’aggiunta del suffisso “ility” implica la qualità di questo processo.”

Cardiovascular Hemodynamics di Anvaruddin et al (2013), in un eccellente aggiramento della questione, ha invece deciso di definire la contrattilità in termini di ciò che non è:

“La contrattilità descrive i fattori diversi dalla frequenza cardiaca, dal precarico e dal postcarico che sono responsabili dei cambiamenti nelle prestazioni del miocardio.”

Questa definizione compare anche nella prima parte, che la colloca sul piedistallo più alto, appena sotto la definizione degli esaminatori del CICM. Comunque, si potrebbe chiaramente continuare con questa sarcastica autopsia dei libri di testo per qualche altro paragrafo, ma il crescente mucchio di definizioni maciullate non porterebbe ulteriore soddisfazione all’autore, e certamente nessuna comprensione aggiuntiva al lettore. Oltre a memorizzare la definizione degli esaminatori del CICM, non si possono fare raccomandazioni utili.

Determinanti della contrattilità

Dopo aver setacciato la letteratura, è diventato chiaro che Penefsky (1994) è la risorsa più utile su questo argomento, in quanto tutti i parametri che influenzano il postcarico sono esposti dall’autore in uno schema logico. Viene fatto un chiaro sforzo per produrre una sorta di unione concettuale tra i fattori macroscopici che influenzano le prestazioni del sistema cardiovascolare nel suo complesso e i fattori microscopici che influenzano le prestazioni dei preparati cellulari.

Le proprietà del sistema cardiovascolare che influenzano la contrattilità sono:

• Precarico
• Dopo il carico
• Rata cardiaca

I fattori biochimici e cellulari che influenzano la contrattilità sono:

• Concentrazione di calcio
  • Catecolamine e sistema nervoso autonomo
  • Disponibilità di ATP (es. ischemia)
  • Calcio extracellulare
• Temperatura

Effetti del precarico sulla contrattilità

Il precarico è un fattore determinante della contrazione. Il grado di allungamento dei sarcomeri alla fine della diastole è un fattore importante nel determinare la forza di contrazione, come possiamo ricordare dalla relazione Frank-Starling. Maggiore è il volume, maggiore è la forza di contrazione, finché oltre un certo punto l’allungamento dei sarcomeri diventa troppo

Ma questa è la forza di contrazione. E la contrattilità, la “qualità di questo processo” di contrazione? Anche quella cambia, secondo un modello prevedibile. Il carico di volume (un bolo di fluido di circa 250-600ml di Hartmann) ha aumentato la contrattilità dei ventricoli del cane in uno studio di Mahler et al (1975) di circa l’11% (è stato misurato da dP/dT, che è discusso più avanti).

Tuttavia, questo non è l’elemento più interessante o di esame. I cambiamenti nella contrattilità cambiano la relazione tra pressione ventricolare e volume ventricolare. E a questo punto siamo costretti a discutere dei cicli pressione-volume del ventricolo.

Il ciclo pressione-volume come strumento narrativo

Per la spiegazione del rapporto tra contrattilità e precarico, l’uso dei cicli pressione-volume è reso inevitabile da alcune delle dichiarazioni fatte dagli esaminatori del college. Hanno iniziato con qualcosa di piuttosto non impegnativo come “un diagramma di un loop pressione-volume è molto utile quando si descrive l’ESPV”, ma hanno finito con un avvertimento aggressivo che “l’assenza di un diagramma (correttamente etichettato e in scala) era una debolezza in molte risposte”. In breve, è chiaro che avete bisogno di questo diagramma perché la vostra risposta ottenga un punteggio elevato. Quando è correttamente etichettato e scalato, l’anello pressione-volume del LV assomiglia un po’ a questo:

Senza anticipare il contenuto dell’intero capitolo sull’anello PV, la discussione degli anelli PV qui si concentrerà principalmente sul loro uso per descrivere la contrattilità, e in particolare i suoi cambiamenti con il precarico e il postcarico.

Rapporto pressione-volume endosistolico (ESPVR)

L’uso specifico del ciclo PV nella discussione della contrattilità cardiaca ha lo scopo di descrivere il cambiamento della pressione endosistolica con l’aumento del volume end-diastolico. Questa relazione, abbreviata come ESPVR, descrive la pressione endosistolica massima che può essere raggiunta con quel volume.

Come fa questo fattore nella contrattilità? Bene:

• Come si aumenta il precarico (qui rappresentato dal volume end-diastolico), la pressione sanguigna aumenta.
• Aumentano sia la pressione sistolica che quella diastolica.
• Quindi la valvola aortica si chiude ad una pressione più alta
• Questa pressione più alta alla fine della sistole significa che anche il volume endosistolico è più alto
• Quindi, il punto di pressione e volume di fine sistole (e il resto del ciclo) è spostato a destra

Quindi, se si dovesse tracciare il ciclo più volte a diverse condizioni di volume di fine diastolico, il punto di pressione-volume di fine sistole migrerebbe verso nord-est:

La relazione di questi punti di pressione-volume endosistolico può essere tracciata come una linea, che è la relazione pressione-volume endosistolico (ESPVR):

So… bella storia, ma di nuovo, come si integra in una discussione sulla contrattilità?

Così:

Più il ventricolo è “contrattile”, maggiore è la variazione di pressione da un dato livello di precarico. Ergo, la pendenza della linea ESPVR descrive la contrattilità, o almeno il modo in cui la contrattilità influenza la risposta alle variazioni di volume del LV.

Un lettore che conosce bene le tradizioni della fisiologia squilibrata si chiederà a questo punto quando l’autore cercherà di sostenere questa teoria ripescando i risultati sperimentali di qualche abominevole vivisezione. Quindi, ecco una registrazione dei cicli pressione-volume a diversi volumi ventricolari da Kass et al (1986), che hanno catturato questi dati da ventricoli di cane. Un set dimostra gli effetti del blocco autonomo (con cloruro di esametonio), e l’altro dimostra gli effetti della dobutamina.

Quindi, ESPVR sembra una buona misura surrogata della contrattilità. Tuttavia, non è perfetto:

• La pendenza dell’ESPVR diminuisce progressivamente all’aumentare delle dimensioni ventricolari senza che questo cambiamento indichi necessariamente un cambiamento nella contrattilità (Nakano et al, 1990)
• La misurazione diretta in vivo di questo è frustrata dal fatto che, durante la sfida di precarico, in risposta all’aumento della portata cardiaca i barocettori e i recettori di allungamento diminuirebbero la frequenza cardiaca e quindi la contrattilità, oscurando la vera relazione

Naturalmente, l’ESPVR non è l’unico modo di rappresentare la contrattilità. Una moltitudine di altri metodi è resa possibile dalla mancanza di una definizione concordata. Questo segue piacevolmente in…

Misure di contrattilità

Sì, ce ne sono diverse. Le più comuni sono:

• ESPVR, come discusso sopra; la relazione della contrattilità con l’effetto del precarico sulla pressione LV end-sistolica.
• Frazione di eiezione, il rapporto tra il volume di ictus e il volume end-diastolico espresso in percentuale. È fondamentalmente SV/EDV ×100.
• Sforzo miocardico (Abraham & Nishimura, 2001)
• Velocità media di accorciamento delle fibre (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, il tasso massimo di variazione della pressione del LV, che è l’argomento della prossima voce:

dP/dT come misura della contrattilità

La dP/dT (o ΔP/ΔT) è una variazione di pressione per unità di tempo. In particolare, in questo contesto, è il tasso massimo di variazione della pressione ventricolare sinistra durante la contrazione isovolumetrica:

Questo non è male, per quanto riguarda le misure di contrattilità. Un ventricolo più “contrattile” dovrebbe contrarsi meglio (più duro, più veloce, più forte) e questo parametro lo rifletterà in una contrazione isovolumetrica più breve, o in una pressione più alta raggiunta nello stesso arco di tempo. Idem, il ventricolo debole e inutile impiegherà più tempo per raggiungere una pressione più bassa, così va:

Ovviamente, la contrattilità non è così semplice, e questo parametro ha i suoi svantaggi. Prendendo in prestito da Mason (1969):

• la dP/dT è influenzata dalle alterazioni della pressione diastolica arteriosa, cioè un aumento della pressione diastolica provoca un aumento del picco dP/dT.
• la dP/dT dipende dalla frequenza cardiaca, il che significa che è impossibile valutare gli effetti di un inotropo se ha anche effetti cronotropi.

Quindi, la dP/dT è influenzata da alcuni importanti parametri emodinamici, che sono difficili da controllare. È tutt’altro che perfetto, e probabilmente la cosa più gentile che si può dire su di esso è che “i cambiamenti nella dp/dt massima possono riflettere, e spesso lo fanno, cambiamenti nella contrattilità miocardica” (Wallace et al, 1963).

Nella risposta alla domanda 4 del secondo esame del 2012, gli esaminatori hanno menzionato che questo parametro è dipendente dal precarico e indipendente dal postcarico. Da dove viene questa affermazione? Beh, sembra essere una conseguenza logica dell’utilizzo della contrazione isovolumetrica come periodo dT. Considera: la maggior parte delle definizioni di postcarico coinvolgono la pressione aortica in un modo o nell’altro (o affermano che il postcarico è la pressione aortica). Tuttavia, durante il periodo di contrazione isovolumetrica, la valvola aortica rimane chiusa. Quindi, essi sostengono, come può dP/dT essere influenzato dal postcarico, se si osserva prima che il postcarico abbia il suo effetto sul LV? Prima di tutto, la pressione diastolica aortica è sicuramente un fattore che influenza la dP/dT, ed è certamente correlata al postcarico. Inoltre bisogna tener conto del fatto che la dP/dTmax (cioè la pendenza massima della curva, la tangente più ripida) potrebbe essere osservata in una fase successiva all’apertura della valvola aortica.

Quindi, quali sono le prove sperimentali? Per testare queste idee, Quiñones et al (1976), perché era il 1976, sono stati in grado di convincere i pazienti ambulatoriali elettivi ad avere enormi boli di angiotensina. Lo stress di parete di picco è stato aumentato del 44%, ma la dP/dT non si è quasi mossa (il cambiamento è stato del 2,5%). Analogamente, Kass et al (1987) hanno scoperto che la dP/dT non variava molto in una gamma di valori elevati di postcarico, diventando dipendente dal postcarico solo quando il postcarico era estremamente basso (cioè quando la pressione diastolica aortica era così bassa che il valore massimo della dP/dT veniva osservato molto tempo dopo l’apertura della valvola aortica). In sintesi, è giusto dire che in un range normale di valori di postcarico, la dP/dT dovrebbe essere relativamente indipendente dal postcarico. Il che sarà un problema per la sua qualità come misura della contrattilità, poiché la contrattilità è chiaramente influenzata dal postcarico.

Effetti del postcarico sulla contrattilità (effetto Anrep)

Il postcarico influenza la contrattilità. È una cosa nota. Gleb von Anrep lo rilevò nel 1912 dopo aver clampato l’aorta di un cane, anche se non aveva idea di cosa stesse guardando. Il cuore, con un brusco aumento del postcarico, aumentò marcatamente e immediatamente la sua forza di contrazione – e poi gradualmente, ancora di più, nei minuti successivi. Ecco una registrazione di ciò che sembra, fatta da Cingolani et al (2013) da un muscolo papillare di ratto che stavano torturando:

Il meccanismo dietro la fase brusca dell’aumento è puro Frank-Starling:

• L’aumento del postcarico causa un aumento del volume endosistolico
• Questo aumenta lo stiramento del sarcomero
• Che porta ad un aumento della forza di contrazione

In seguito, si verifica un graduale aumento strisciante del calcio intracellulare, guidato principalmente da influenze neuro-ormonali. Cingolani et al (2013) lo esaminano in modo molto più dettagliato di quanto anche un lettore paziente potrebbe tollerare. In poche parole c’è un aumento dell’attività dello scambiatore Na+/Ca2+ a causa di un uptake di sodio intracellulare legato all’aldosterone, e questo è supportato dal fatto che questo aumento della contrattilità è stato totalmente bloccato dall’eplerenone.

Effetti della frequenza cardiaca sulla contrattilità (effetto Bowditch)

Autori importanti lo hanno chiamato anche fenomeno Treppe, fenomeno delle scale (treppe è la parola tedesca per scala) e attivazione dipendente dalla frequenza. Come per l’effetto Anrep, tutto si riduce ad avere più calcio nei miociti, che è la via comune finale per tutti gli aumenti di contrattilità. Ad un livello fondamentale, il meccanismo è il seguente:

• La contrazione dei miociti è la conseguenza di un significativo afflusso di calcio nei miociti
• La distensione è dovuta principalmente all’espulsione di questo calcio dalla cellula o al suo ristagno nel sarcolemma
• Questa espulsione di calcio è un processo chimico con un tempo di reazione finito
• Ergo, con l’aumento della frequenza cardiaca, il tempo rimasto per la rimozione del calcio è diminuito
• Ergo, il calcio residuo aumenterà la contrattilità dei miociti ogni volta che viene sostenuta una frequenza cardiaca elevata.

In una certa misura, i meccanismi che migliorano il rilassamento con l’aumento della frequenza cardiaca aiutano anche la rimozione del calcio, ma questi combattono contro il fatto che il calcio intracellulare modula se stesso (es. il rilascio di calcio dal sarcolemma è innescato dal calcio intracellulare).

Quindi, quanto velocemente bisogna andare, per produrre un effetto Bowditch considerevole nei miociti? Per produrre belle dimensioni effetto pubblicabile, gli investigatori di solito devono manovrare la frequenza cardiaca. Qui, Haizlip et al ha stimolato le fibre del ventricolo del coniglio a una frequenza di 240 per produrre un aumento soddisfacente della forza generata:

A questo punto, il lettore può sottolineare che qualsiasi aumento della contrattilità che dipende da una frequenza cardiaca assurda deve sicuramente essere compensato dal completo fallimento del riempimento diastolico prodotto da una tale frequenza. Ricordiamo gli studi crudeli su volontari inclini alla sincope che hanno prodotto volumi di ictus di 20ml e pressioni sistoliche di 50 mmHg con una frequenza di 200. In breve, anche se questo effetto è un fenomeno noto e deve essere discusso in un contesto d’esame, la maggior parte delle persone ragionevoli riconoscerà che ha un’utilità minima al letto del paziente.

Effetto Woodworth

Anche questo probabilmente merita una menzione, poiché è un’altra versione del fenomeno delle scale – o meglio, è qualsiasi cosa sia l’opposto di una scala. Essenzialmente, questo effetto descrive l’effetto inotropo positivo di un periodo prolungato tra le contrazioni – “l’effetto di recupero di una lunga pausa”, per prendere in prestito le parole dello stesso Woodworth (1902). Ecco un diagramma illustrativo dall’articolo originale di Woodworth, etichettato con il relativo effetto.

Sì, è tutto qui: un picco sistolico più alto del normale dopo un periodo di tachicardia. Di nuovo, questo è legato al calcio. Lavando le fibre muscolari in una soluzione priva di calcio, l’effetto è stato completamente abolito da Hajdu (1969).

Alcuni autori sembrano anche attribuire il nome di “effetto Woodworth” all’osservazione che la bradicardia aumenta la forza apparente della contrazione, ma questo potrebbe in realtà essere semplicemente l’effetto di un migliore precarico. Ci sono pochissime menzioni di questo fenomeno nella letteratura moderna.

L’influenza del calcio sulla contrattilità

Il suo ruolo centrale nell’accoppiamento eccitazione-contrazione rende il calcio intracellulare la via finale comune per l’attività della maggior parte dei farmaci inotropi e dei fattori fisiologici che influenzano la contrattilità. È fondamentalmente la leva che si tira quando si vuole modificare la contrattilità in un modo o nell’altro. Le basi del suo ruolo centrale in questo processo sono discusse altrove; per una panoramica immediata si può essere indirizzati a Eisener et al (2017). In breve:

• L’ingresso del calcio nei miociti cardiaci innesca un rilascio calcio-dipendente dal sarcolemma
• Il calcio si lega alla troponina con conseguente scorrimento dei filamenti spessi e sottili
• La forza di contrazione dipende dalla quantità di calcio legato alla troponina
• Quindi, il fattore principale che regola la forza di contrazione è il livello di calcio intracellulare

Da questo, segue che la concentrazione di calcio intracellulare è un determinante della contrattilità. Questa è una cosa abbastanza indiretta da discutere, dato che normalmente non la misuriamo, né titoliamo i nostri interventi su di essa, né ci pensiamo veramente in nessun senso significativo. Eppure, è lì. Qualsiasi discussione sulla contrattilità cardiaca dovrebbe includere il contributo del calcio e i fattori che lo modificano. Che sono:

Catecolamine. Gli effetti inotropi delle catecolamine sistemiche e del sistema nervoso simpatico sono mediati dai recettori β-1, che sono recettori accoppiati a proteine Gs. L’aumento dell’AMP ciclico che risulta dalla loro attivazione aumenta l’attività della protein chinasi A, che a sua volta fosforila i canali del calcio. Ne consegue l’afflusso di calcio. Sperelakis (1990) e Rüegg (1998) messi insieme danno più dettagli di quanto la maggior parte delle persone sarebbe in grado di gestire, quando si tratta di questo aspetto.

Ischemia. Anche se l’esaurimento dell’ATP che ci si aspetta si verifichi in assenza di ossigeno è un meccanismo comodo da incolpare per la diminuzione della contrattilità associata all’ischemia, in realtà la quantità di ATP nelle cellule ischemiche acute non si riduce per un po’, mentre la contrattilità ne soffre immediatamente. Si pensa che questo deterioramento della funzione contrattile sia dovuto a una diminuzione della capacità del calcio intracellulare di innescare il rilascio di più calcio dal sarcolemma (Gomez et al, 2001).

Calcio extracellulare. Quel calcio – quando si riversa nella cellula durante il potenziale d’azione – deve venire da qualche parte. Bagnare le cellule in un fluido privo di calcio è un modo sicuro per abolire ogni contrazione. Lang et al (1988) hanno sottoposto a dialisi sette pazienti con insufficienza renale cronica per ottenere diversi livelli di calcio nel siero e sono riusciti a dimostrare che la Vcfc (la misura della contrattilità da loro scelta) diminuiva significativamente con l’ipocalcemia. Infatti, la relazione tra i livelli di calcio e la contrattilità sembrava essere lineare, nella gamma eticamente ammissibile di concentrazioni di calcio.

L’influenza della temperatura sulla contrattilità

L’ipotermia moderata (32-38º C) compromette la contrattilità, e vi è una ben nota diminuzione proporzionale alla temperatura della gittata cardiaca. Si potrebbe pensare a questo come qualcosa a che fare con i recettori delle catecolamine che perdono la loro affinità (e per essere giusti, lo fanno), ma ci sono anche altri fattori in gioco. In particolare, l’ipotermia causa una diminuzione della sensibilità dei miofilamenti cardiaci al calcio (Han et al, 2010) e l’attività della miosina ATPasi attivata dall’actina cardiaca diminuisce (de Tombe et al, 1990).