I CDG comprendono una grande varietà di disturbi e sintomi. La loro gravità e la prognosi variano notevolmente a seconda del tipo specifico di CDG. I sintomi specifici e la loro gravità possono variare anche tra individui con lo stesso sottotipo e persino tra membri della stessa famiglia. Inoltre, la maggior parte dei sottotipi di CDG sono stati riportati solo in una manciata di individui, il che rende difficile per i medici sviluppare un quadro accurato dei sintomi associati e della prognosi. È importante notare che gli individui affetti non avranno sempre tutti i sintomi discussi di seguito. Gli individui affetti dovrebbero parlare con il loro medico e il loro team medico del loro caso specifico, dei sintomi associati e della prognosi generale.
A causa del numero limitato di individui e della generale mancanza di conoscenza di molti dei sottotipi di CDG, NORD fornisce solo descrizioni molto brevi della maggior parte di questi disturbi. La maggior parte dei CDG non hanno un quadro clinico specifico. Man mano che questi disturbi diventano più conosciuti e più individui affetti vengono identificati, i ricercatori dovrebbero essere in grado di ottenere una migliore comprensione clinica della CDG. NORD ha rapporti individuali su molti dei disturbi meglio conosciuti, che è notato nelle descrizioni individuali qui sotto. In questi casi, usate semplicemente il nome del disordine specifico come termine di ricerca nel Rare Disease Database.
Malgrado l’ampia varietà nella presentazione, molti sottotipi di CDG hanno una componente neurologica significativa che coinvolge il sistema nervoso centrale. I sintomi neurologici comuni includono diminuzione del tono muscolare (ipotonia), convulsioni, deficit nel raggiungimento delle pietre miliari dello sviluppo (disabilità dello sviluppo), vari gradi di deterioramento cognitivo e sottosviluppo del cervelletto (ipoplasia cerebellare), che può causare problemi di equilibrio e coordinazione. Altri sintomi comuni includono una distribuzione anomala del grasso, difetti nella coagulazione del sangue che possono causare sanguinamenti o coaguli anomali (difetti di coagulazione), sintomi gastrointestinali come vomito e diarrea, anomalie agli occhi come occhi incrociati (strabismo) e degenerazione della retina, e caratteristiche facciali anomale o particolari (dismorfismo facciale). Le difficoltà di alimentazione che portano alla mancata crescita sono anche comuni. La mancata crescita è definita come l’incapacità di crescere e aumentare di peso come ci si aspetterebbe in base all’età e al sesso.
I sintomi aggiuntivi includono anomalie del fegato, anomalie del cuore come la malattia del muscolo cardiaco (cardiomiopatia), episodi simili all’ictus e perdita eccessiva di proteine dal tratto gastrointestinale (enteropatia da perdita di proteine), che può causare gonfiore dovuto a ritenzione di liquidi (edema). Sono stati riportati anche accumuli di fluido intorno ai polmoni o al cuore (versamenti pleurici o pericardici).
Le CDG che comprendono i disturbi della glicosilazione delle proteine sono suddivise in due gruppi noti come disturbi della N-glicosilazione e O-glicosilazione.
DISORDINI DELLA GLICOSILLAZIONE DELLE PROTEINE
La maggior parte dei sottotipi di CDG sono classificati come disturbi della N-glicosilazione, che coinvolge carboidrati chiamati oligosaccaridi legati all’N. Questi oligosaccaridi sono creati in un ordine specifico per creare alberi di zucchero specifici, che sono poi attaccati alle proteine su varie cellule. I disordini di N-glicosilazione sono dovuti a una deficienza enzimatica o a un altro malfunzionamento da qualche parte lungo la via di N-glicosilazione.
Finché il difetto non è identificato, i disordini di N-glicosilazione sono suddivisi in difetti di assemblaggio e trasferimento degli oligosaccaridi (CDG-Ix) e difetti di rifinitura ed elaborazione degli oligosaccaridi che avvengono dopo essere stati legati alle proteine (CDG-IIx). Non appena viene chiarito il difetto in un singolo paziente, viene dato un nome alla CDG secondo la nomenclatura corrente.
I disturbi della N-glicosilazione includono:
PMM2-CDG – Questo disturbo è il tipo più comune di CDG. Sono stati identificati più di 700 individui. Il disordine può essere suddiviso in tre stadi: multisistema infantile, stadio di atassia-disabilità intellettuale tardo-infantile e infantile, e uno stadio stabile nell’adulto. La PMM2-CDG può essere associata a un’ampia varietà di sintomi e di gravità variabile. Questo disturbo era precedentemente noto come CDG-Ia. NORD ha un rapporto individuale su PMM2-CDG.
MPI-CDG – Questa forma di CDG si distingue dalle altre forme perché i sintomi neurologici sono solitamente assenti. Il disturbo è caratterizzato da livelli profondamente bassi di zucchero nel sangue (ipoglicemia), cicatrizzazione (fibrosi) del fegato, mancata crescita e vomito ciclico. Alcuni individui possono sviluppare coaguli di sangue ricorrenti (trombosi), emorragie gastrointestinali e enteropatia da perdita di proteine. Altri sintomi possono includere vomito, diarrea, dolore addominale e fegato ingrossato (epatomegalia). I sintomi specifici variano molto anche tra i membri della stessa famiglia. Circa 25 individui sono stati diagnosticati con MPI-CDG. Questo disturbo era precedentemente noto come CDG-Ib. È l’unica CDG con un trattamento efficace (mannosio orale). Senza questo trattamento gli individui affetti di solito muoiono per insufficienza epatica.
ALG6-CDG – I neonati affetti possono avere una compromissione neurologica da lieve a moderata. I sintomi specifici possono includere deficit nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo, ipotonia, convulsioni e incapacità di controllare i movimenti volontari (atassia). Alcuni individui possono avere strabismo e degenerazione della retina. Almeno un caso riportato è stato associato a cardiomiopatia dilatativa. Circa 54 individui sono stati diagnosticati con ALG6-CDG. Questo disordine era precedentemente conosciuto come CDG-Ic.
ALG3-CDG – Gli individui affetti sviluppano ritardi nel raggiungimento delle pietre miliari che richiedono la coordinazione dell’attività muscolare e mentale (ritardo psicomotorio), un difetto della parte colorata dell’occhio (coloboma dell’iride), e la degenerazione del nervo ottico e alcune strutture del cervello. Possono anche verificarsi ipotonia e convulsioni. Alcuni bambini sviluppano microcefalia postnatale, una condizione caratterizzata da una circonferenza della testa che è più piccola di quanto ci si aspetterebbe in base all’età e al sesso. Sono state riportate anche anomalie delle mani e dei piedi. Circa 11 individui sono stati segnalati con ALG3-CDG. Questo disordine era precedentemente conosciuto come CDG-Id.
ALG12-CDG – Gli individui con questa forma di CDG hanno sviluppato ipotonia, caratteristiche facciali dismorfiche, frequenti infezioni respiratorie superiori, difficoltà di alimentazione e microcefalia progressiva. Gli individui affetti (8 segnalati) hanno anche sperimentato una disabilità psicomotoria da moderata a grave e un’immunità compromessa. Questo disordine era precedentemente noto come CDG-Ig.
ALG8-CDG – Gli individui (10 riportati) con questa forma di CDG hanno sviluppato sintomi diversi. Alcuni hanno sviluppato una forma grave con insufficienza multiorgano. Altri hanno avuto un significativo coinvolgimento del sistema nervoso centrale e malattia renale. Un individuo ha avuto sintomi più lievi tra cui epatomegalia, enteropatia con perdita di proteine e malattia renale. Questo disordine era precedentemente conosciuto come CDG-Ih.
ALG1-CDG – Gli individui (circa 19 riportati) con questa forma di CDG hanno sviluppato epilessia, ipotonia e grave ritardo psicomotorio. Ulteriori sintomi sono stati riportati alcuni individui tra cui caratteristiche dismorfiche, disfunzione epatica, difetti di coagulazione, malattie renali, cardiomiopatia e anomalie del sistema immunitario. Questo disordine era precedentemente noto come CDG-Ik.
ALG9-CDG – Due bambini con questa forma di CDG hanno sviluppato microcefalia, ipotonia, ritardi nello sviluppo e convulsioni. Si è verificato anche l’allargamento del fegato (epatomegalia). Un terzo bambino ha anche sviluppato cisti renali e versamenti pericardici e ha sperimentato l’incapacità di crescere.
RFT1-CDG – Otto individui con questa forma di CDG sono stati identificati. I sintomi includono ipotonia, difficoltà di alimentazione, problemi di vista e perdita dell’udito. Si sono verificati anche una grave disabilità psicomotoria e crisi resistenti ai farmaci. Questo disordine era precedentemente noto come CDG-In.
MAGT1-CDG – Da abbandonare (non sicuro che questo sia un CDG)
MGAT2-CDG – Questa forma di CDG è stata riportata in cinque individui. I sintomi neurologici includevano convulsioni, movimenti anomali delle mani, disabilità psicomotoria e problemi comportamentali. Ulteriori sintomi possono verificarsi tra cui dismorfologia facciale, malformazioni scheletriche, anomalie gastrointestinali e ritardi nella crescita. Questo disordine era precedentemente noto come CDG-IIa.
Altri disordini di N-glicosilazione delle proteine sono: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG e MAN1B1-CDG
DISORDINI DI O-GLICOSILLAZIONE DELLE PROTEINE
Alcuni di questi disordini sono più conosciuti delle forme N-linked e molti hanno nomi più tradizionali. In alcuni casi, sono stati anche classificati come sottotipi di altri gruppi ombrello (per esempio, distrofia muscolare). In generale, i disturbi della glicosilazione O-linked mostrano più caratteristiche dismorfiche. Questi disturbi includono:
EXT1/EXT2-CDG – Questi sottotipi di CDG (chiamati anche esostosi multiple ereditarie) sono caratterizzati da escrescenze ossee multiple o tumori (esostosi) sull’estremità crescente delle ossa lunghe delle gambe, delle braccia e delle dita di mani e piedi. Queste escrescenze ossee sono coperte da cartilagine e di solito continuano a crescere fino alla pubertà. Le esostosi possono portare a deformità ossee, anomalie scheletriche, compressione dei nervi, ridotta gamma di movimento delle articolazioni e bassa statura. La malignità si verifica in circa il 5%. Sono causate da mutazioni dei geni EXT1 e EXT2. NORD ha un rapporto individuale su questo disturbo.
B4GALT7-CDG – Questo sottotipo di CDG è stato riportato in 27 pazienti. Gli individui colpiti possono sviluppare un aspetto prematuramente invecchiato, capelli fini e ricci, sopracciglia rade, pelle lenta ma elastica (iperelastica), articolazioni anormalmente lasse o mobili (iperlaxità articolare), microcefalia e caratteristiche della sindrome di Ehlers-Danlos. Questo disordine è anche conosciuto come la forma progeroide della sindrome di Ehlers-Danlos.
GALNT3-CDG – Gli individui con questo sottotipo di CDG presentano progressivi depositi di calcio nella pelle e nel tessuto sottocutaneo, che alla fine formano grandi masse. Queste masse ricorrenti e dolorose possono portare a un’infezione secondaria della pelle e delle ossa e a lesioni ulcerative nell’area interessata. Possono verificarsi ulteriori sintomi. Le mutazioni del gene GALNT3 sono la causa di questa cosiddetta calcinosi tumorale familiare iperfosfatemica.
SLC35D1-CDG – Mutazioni di perdita di funzione del gene SLC35D1 causano la displasia di Schneckenbecken, un disordine scheletrico caratterizzato da ossa appiattite della colonna vertebrale (platispondilia), costole corte, ossa anormalmente corte e larghe delle gambe inferiori (fibule) e malformazione delle ossa lunghe. Inoltre, l’osso grande e largo (ilio) che forma la parte superiore del bacino può essere piccolo e sottosviluppato. Questo disordine di solito fatale prima della nascita (prenatale).
B3GALTL-CDG – Gli individui affetti (48 riportati) sviluppano anomalie oculari che colpiscono principalmente la parte anteriore dell’occhio conosciuta come la camera anteriore. Tali anomalie includono l’offuscamento della struttura trasparente che copre la parte anteriore del bulbo oculare (opacità della cornea) e le aderenze che interessano la parte colorata dell’occhio (iride). Altri sintomi includono una bassa statura sproporzionata, un ritardo nello sviluppo, vari gradi di deterioramento cognitivo, caratteristiche facciali distintive tra cui labbro e/o palato spaccato, e un’ampia varietà di anomalie che interessano altri sistemi di organi. Il disordine è anche conosciuto come la sindrome di Peters-plus.
LFNG-CDG – Gli individui con questa forma di CDG hanno anomalie che riguardano lo sviluppo delle ossa della spina dorsale e dei muscoli associati. Le mutazioni del gene SCDO3 sono la causa di questa disostosi spondilocostale di tipo 3.
Alcuni disturbi della glicosilazione O-linked sono anche classificati come forme di distrofia muscolare. Tali disturbi includono forme di distrofia muscolare congenita (CMD) tra cui POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (sindrome di Walker-Warburg, malattia muscolo-occhio-cervello e distrofie muscolari degli arti). In questi particolari disturbi, si verifica una glicosilazione impropria di una proteina (distroglicano) che si trova sulla membrana delle cellule muscolari, oculari e cerebrali. Questi disturbi sono chiamati collettivamente distroglicanopatie. NORD ha rapporti individuali sulla sindrome di Walker-Warburg e sulla distrofia muscolare di Fukuyama e panoramiche generali sulla distrofia muscolare congenita e sulla distrofia muscolare degli arti. Per maggiori informazioni su questi disturbi, scegliete il nome del disturbo specifico come termine di ricerca nel Rare Disease Database.
Altri disturbi di O-glicosilazione della proteina includono: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG, e SLC35D1-CDG
DEFETTI DI GLISFINOGLIPIDE E GLISILAZIONE GPI-ANCHOR
CDG che sono causati da anomalie della glicosilazione dei lipidi sono stati recentemente identificati. Sono state segnalate tre forme di questo sottotipo. I ricercatori si aspettano che ulteriori forme vengano riconosciute in futuro.
ST3GAL5-CDG – Gli individui affetti (circa 46 segnalati) hanno sviluppato convulsioni a insorgenza infantile (epilessia). All’inizio delle crisi, il normale sviluppo è ostacolato e possono verificarsi deficit di sviluppo o regressione (perdita di abilità precedentemente acquisite). Gli individui possono sviluppare una varietà di anomalie oculari tra cui deviazione degli occhi, degenerazione del nervo ottico (atrofia ottica), perdita della vista e potenzialmente cecità. Questa forma di CDG è anche conosciuta come epilessia infantile Amish.
PIGM-CDG – Questa forma di CDG è caratterizzata da convulsioni e coaguli di sangue che colpiscono le vene epatiche Sono stati riportati tre pazienti.
PIGN-CDG – Questa forma di CDG è potenzialmente associata a sintomi ampi e vari. Gli individui colpiti possono avere una grave malattia neurologica tra cui ipotonia, convulsioni e ritardi nello sviluppo. Possono anche avere movimenti oculari rapidi e involontari (nistagmo), caratteristiche facciali dismorfiche e anomalie congenite multiple che interessano più sistemi del corpo tra cui il sistema gastrointestinale, genitourinario e cardiaco. PIGN-CDG è stato riportato in diverse famiglie.
PIGV-CDG – Questa forma di CDG è caratterizzata da anomalie neurologiche tra cui il deterioramento cognitivo e convulsioni e sintomi aggiuntivi tra cui dismorfismo facciale, anomalie scheletriche e iperfosfatasia. Le mutazioni di PIGV sono la causa di questo raro disordine noto anche come sindrome di Mabry (circa 18 pazienti descritti).
Altre CDG di questo gruppo includono: PIGA-CDG, PIGL-CDG, e B4GALNT1-CDG.
DEFETTI DELLA GLICOSILLAZIONE MULTIPLA E DI ALTRE PERCORSI
Alcune CDG si presentano a causa di difetti combinati di glicosilazione. Per esempio, alcuni individui possono avere difetti che interessano entrambe le vie di glicosilazione N-linked e O-linked. I disordini in questo gruppo includono:
DPM1-CDG – Riportato in 12 bambini, questa forma di CDG è caratterizzata da un grave coinvolgimento neurologico tra cui compromissione dello sviluppo, convulsioni e una varietà di anomalie oculari. Questo disordine era precedentemente conosciuto come CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Quattro bambini sono stati riportati con questa forma di CDG. I sintomi hanno incluso un grave ritardo psicomotorio, episodi di aumento del tono muscolare (ipertonia) e una condizione di pelle squamosa e rossastra. Un bambino ha mostrato un deficit transitorio dell’ormone della crescita e una bassa statura. Questo disordine precedentemente è stato conosciuto come CDG-If.
SLC35C1-CDG – Nove individui sono stati segnalati con questo disordine, che è caratterizzato dal ritardo di crescita, dalle anomalie psicomotorie e dalle caratteristiche facciali dismorfiche. Gli individui colpiti hanno anche infezioni batteriche ricorrenti. Questo disordine era precedentemente conosciuto come CDG-IIc ed è anche conosciuto come deficit di adesione dei leucociti di tipo II. NORD ha un rapporto generale sulle carenze di adesione leucocitaria.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Diciassette bambini affetti hanno sviluppato ipotonia e ittiosi, un termine generale per un gruppo di disturbi della pelle squamosa, convulsioni, microcefalia progressiva, mancata crescita e/o cardiomiopatia. Questo disordine era precedentemente noto come CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Questa forma di CDG è stata riportata in 11 individui ed è caratterizzata da anomalie oculari congenite, ipotonia, compromissione dello sviluppo. Possono anche verificarsi anomalie che interessano la pelle tra cui ittiosi, pelle secca, eritroderma e dermatite atopica. Alcuni individui hanno sviluppato atassia cerebellare.
COG1-8-CDG – Questi sottotipi di CDG coinvolgono il complesso oligomerico conservato del Golgi (COG), un complesso proteico di otto subunità composto da diverse proteine correlate etichettate da COG1 a COG8. Queste proteine sono necessarie per il corretto sviluppo e la funzione del complesso del Golgi. Il complesso (o apparato) del Golgi è una struttura presente nella maggior parte delle cellule e contribuisce al processo di glicosilazione. Anche se la funzione completa del complesso di Golgi non è completamente compresa, esso cambia, ordina, impacchetta e trasporta le proteine. Difetti sono stati identificati nelle subunità COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 e 8. I sintomi comuni includono disabilità intellettuale, problemi di alimentazione, ritardo della crescita, ipotonia, microcefalia e degenerazione del cervelletto (atrofia cerebellare).
ATP6V0A2-CDG – Le mutazioni del gene ATP6V0A2 hanno dimostrato di influenzare sia la glicosilazione N-linked che O-linked. Le mutazioni di questo gene sono anche note per causare la cutis laxa autosomica recessiva (ARCL) e la sindrome della pelle rugosa. Gli individui affetti hanno sviluppato un aspetto facciale prematuramente invecchiato (progeroide), deterioramento cognitivo, disabilità di sviluppo, microcefalia progressiva, convulsioni e osteopenia, una condizione caratterizzata da una diminuzione della mineralizzazione ossea e perdita ossea.
SEC23B-CDG – La mutazione del gene SEC23B causa un disturbo noto come anemia diseritropoietica congenita tipo 2 (o HEMPAS). Questo disturbo è caratterizzato da ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi (ittero), una milza anormalmente grande (splenomegalia), calcoli biliari (colelitiasi), distruzione prematura dei globuli rossi (emolisi) e bassi livelli di globuli rossi circolanti (anemia).
Altri CDG in questo gruppo includono: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG e PGM3-CDG.
CDG-x
Un numero crescente di individui sono stati segnalati con difetti non identificati di glicosilazione. Alcuni di questi individui hanno segni e sintomi che sono simili ad altri sottotipi di CDG, mentre altri individui hanno segni e sintomi che non sono stati riportati in CDG prima. Tali casi non identificati sono chiamati collettivamente CDG-x.