Panoramica
I progressi nella stampa 3D, chiamata anche produzione additiva, stanno catturando l’attenzione nel campo dell’assistenza sanitaria a causa del loro potenziale per migliorare il trattamento di alcune condizioni mediche. Un radiologo, per esempio, potrebbe creare una replica esatta della spina dorsale di un paziente per aiutarlo a pianificare un intervento chirurgico; un dentista potrebbe scansionare un dente rotto per fare una corona che si adatti esattamente alla bocca del paziente. In entrambi i casi, i medici possono utilizzare la stampa 3D per realizzare prodotti che corrispondono specificamente all’anatomia del paziente.
E la tecnologia non è limitata alla pianificazione di interventi chirurgici o alla produzione di restauri dentali personalizzati come le corone; la stampa 3D ha permesso la produzione di arti protesici personalizzati, impianti cranici, o impianti ortopedici come le anche e le ginocchia. Allo stesso tempo, il suo potenziale di cambiare la produzione di prodotti medici – in particolare i dispositivi ad alto rischio come gli impianti – potrebbe influenzare la sicurezza del paziente, creando nuove sfide per la supervisione della Food and Drug Administration (FDA).
Questo issue brief spiega come la stampa 3D medica viene utilizzata in ambito sanitario, come la FDA regola i prodotti che vengono realizzati, e quali questioni normative l’agenzia deve affrontare.
Cos’è la stampa 3D e come viene usata in ambito sanitario?
A differenza dei metodi tradizionali, in cui i prodotti vengono creati modellando la materia prima in una forma finale attraverso l’intaglio, la molatura o lo stampaggio, la stampa 3D è una tecnica di produzione additiva che crea oggetti tridimensionali costruendo strati successivi di materie prime come metalli, plastica e ceramica. Gli oggetti sono prodotti a partire da un file digitale, ricavato da un’immagine di risonanza magnetica (MRI) o da un disegno CAD (Computer Aided Design), che permette al produttore di apportare facilmente modifiche o di adattare il prodotto come desiderato.1 Gli approcci alla stampa 3D possono differire in termini di come vengono depositati gli strati e nel tipo di materiali utilizzati.2 Una varietà di stampanti 3D sono disponibili sul mercato, dai modelli economici destinati ai consumatori e in grado di stampare parti piccole e semplici, alle stampanti di grado commerciale che producono prodotti significativamente più grandi e complessi.
Ad oggi, la maggior parte dei prodotti rivisti dalla FDA sviluppati tramite la stampa 3D sono stati dispositivi medici come gli impianti ortopedici; più di 100 sono stati rivisti.3 Tale approccio produttivo offre diversi vantaggi clinici. Per esempio, i produttori hanno usato le tecnologie di stampa 3D per creare dispositivi con geometrie complesse come le protesi del ginocchio con una struttura porosa, che può facilitare la crescita e l’integrazione dei tessuti.4 La stampa 3D offre anche la possibilità di creare un intero prodotto o un componente del dispositivo in una sola volta, mentre altre tecniche di produzione possono richiedere diverse parti da fabbricare separatamente e da avvitare o saldare insieme.
Perché questo tipo di produzione non si basa su stampi o su più pezzi di attrezzature specializzate e i progetti possono essere rapidamente modificati, la stampa 3D può anche essere utilizzata per creare prodotti adatti al paziente in base all’anatomia del paziente. Alcuni esempi sono le sostituzioni delle articolazioni, gli impianti cranici e le protesi dentarie.5 Mentre alcuni produttori su larga scala stanno creando e commercializzando questi prodotti, questo livello di personalizzazione viene utilizzato anche nel luogo di cura del paziente in quella che viene chiamata produzione point-of-care. Questa creazione su richiesta di prodotti medici stampati in 3D si basa sui dati di imaging di un paziente. I dispositivi medici che vengono stampati al punto di cura includono modelli anatomici abbinati al paziente, protesi e guide chirurgiche, che sono strumenti che aiutano a guidare i chirurghi su dove tagliare durante un’operazione. Il numero di ospedali statunitensi con una struttura centralizzata per la stampa 3D è cresciuto rapidamente negli ultimi dieci anni, da soli tre nel 2010 a più di 100 entro il 2019.6 Con l’evoluzione della tecnologia, questo modello point-of-care potrebbe diventare ancora più diffuso.
La stampa 3D ha anche potenziali applicazioni in altre aree di prodotto. Per esempio, la ricerca è in corso per utilizzare la stampa 3D per produrre farmaci con il potenziale per forme di dosaggio o formulazioni uniche, comprese quelle che potrebbero consentire un assorbimento più lento o più veloce. La FDA ha approvato uno di questi farmaci stampati in 3D nel 2015, un trattamento per l’epilessia formulato per fornire una grande dose di principio attivo che può disintegrarsi rapidamente in acqua.7 La stampa 3D potrebbe anche essere usata un giorno per fare trattamenti personalizzati che combinano più farmaci in una pillola, o una “polipillola”.8 Inoltre, i ricercatori stanno usando le biostampanti per creare costrutti cellulari e tissutali, come innesti di pelle9 e organi,10 ma queste applicazioni sono ancora in fase sperimentale.11
Come è regolata la stampa 3D?
FDA non regolamenta le stampanti 3D in sé; invece, FDA regola i prodotti medici realizzati tramite stampa 3D. Il tipo di revisione normativa richiesta dipende dal tipo di prodotto realizzato, dall’uso previsto del prodotto e dai potenziali rischi per i pazienti. I dispositivi – il tipo più comune di prodotto realizzato con la stampa 3D in questo momento – sono regolati dal Center for Devices and Radiological Health della FDA e sono classificati in una delle tre categorie normative, o classi. (L’agenzia può anche regolamentare i dispositivi di imaging e i componenti software coinvolti nella produzione di questi dispositivi, ma questi sono esaminati separatamente.)
FDA classifica i dispositivi in base al loro livello di rischio e ai controlli normativi necessari per fornire una ragionevole garanzia di sicurezza ed efficacia.12 I dispositivi di classe I sono a basso rischio e comprendono prodotti come bende e strumenti chirurgici portatili. I dispositivi di classe II sono considerati a rischio moderato e comprendono articoli come le pompe di infusione, mentre i dispositivi di classe III, che sono considerati ad alto rischio, comprendono prodotti che supportano o sostengono la vita, sostanzialmente importanti nel prevenire il deterioramento della salute umana, o presentano un rischio irragionevole di malattia o lesione. Un pacemaker è un esempio di un dispositivo di Classe III.13
Il controllo normativo aumenta con ogni classe corrispondente. La maggior parte dei dispositivi di Classe I e alcuni di Classe II sono esentati dal sottoporsi all’esame della FDA prima di entrare nel mercato, noto come premarket review; tuttavia, devono essere conformi agli standard di produzione e di controllo della qualità. La maggior parte dei dispositivi di classe II sono sottoposti alla cosiddetta revisione 510(k) (dal nome della sezione pertinente del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), in cui un produttore dimostra che il suo dispositivo è “sostanzialmente equivalente” a un dispositivo esistente sul mercato, riducendo la necessità di una vasta ricerca clinica. I dispositivi di classe III devono presentare una domanda completa per l’approvazione pre-mercato che includa i dati delle prove cliniche.14 La FDA determina quindi se esistono prove scientifiche sufficienti a dimostrare che il nuovo dispositivo è sicuro ed efficace per l’uso previsto.15
La FDA mantiene anche un’esenzione per i dispositivi personalizzati. Un dispositivo personalizzato può essere esonerato dalle 510(k) o dalle richieste di approvazione pre-commercializzazione se soddisfa alcuni requisiti articolati nella sezione 520(b) del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Questi requisiti includono, per esempio, che il produttore non produca più di cinque unità del dispositivo all’anno e che sia progettato per trattare una patologia unica o una condizione fisiologica che nessun altro dispositivo è disponibile a livello nazionale per trattare.16 Inoltre, la FDA ha la possibilità di rilasciare autorizzazioni per usi di emergenza, come ha fatto in risposta alla pandemia COVID-19 per alcuni dispositivi di ventilazione stampati in 3D.17
Tutti i dispositivi, a meno che non siano specificamente esentati, sono attesi dalla FDA per aderire alle attuali buone pratiche di fabbricazione, note come i regolamenti del sistema di qualità che hanno lo scopo di garantire che un dispositivo finito soddisfi le specifiche richieste e sia prodotto ad un adeguato livello di qualità.18
Nel 2017, la FDA ha pubblicato una guida sul tipo di informazioni che dovrebbero essere incluse per le richieste di dispositivi stampati in 3D, compresi i dispositivi abbinati al paziente come le sostituzioni articolari e gli impianti cranici. Il documento rappresenta il pensiero iniziale della FDA e fornisce informazioni sul dispositivo e sul processo di produzione e considerazioni sui test.19 Tuttavia, la guida non affronta specificamente la produzione point-of-care, che è una lacuna potenzialmente significativa data la rapida adozione delle stampanti 3D da parte degli ospedali negli ultimi anni. La FDA ha anche autorizzato programmi software che sono specificamente destinati a generare modelli 3D dell’anatomia di un paziente;20 tuttavia, spetta all’effettiva struttura medica usare quel software nell’ambito dell’uso previsto – e usarlo correttamente.
Anche se non esiste ancora una guida specifica della FDA per la stampa 3D nel campo dei farmaci o dei prodotti biologici, questi prodotti sono soggetti a regolamentazione secondo i percorsi esistenti attraverso il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della FDA o il Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) della FDA. Ogni tipo di prodotto è associato a sfide normative uniche che entrambi i centri stanno valutando. L’Office of Pharmaceutical Quality del CDER sta conducendo una propria ricerca per comprendere il ruolo potenziale della stampa 3D nello sviluppo dei farmaci e si è coordinato con i produttori farmaceutici per utilizzare questa tecnologia.21 Il CBER ha anche interagito con le parti interessate che stanno ricercando l’uso della stampa 3D per i materiali biologici, come i tessuti umani. Nel 2017, l’ex commissario della FDA Scott Gottlieb ha detto che la FDA aveva intenzione di rivedere le questioni normative associate alla bio-stampa per vedere se fosse necessaria una guida aggiuntiva al di fuori del quadro normativo per i prodotti di medicina rigenerativa.22 Tuttavia, non sono emersi successivi aggiornamenti su questa revisione.
Per la stampa 3D medica che avviene al di fuori dell’ambito della regolamentazione della FDA, esiste poca supervisione formale. Le commissioni mediche statali possono essere in grado di esercitare una certa supervisione se la stampa 3D da parte di un particolare fornitore mette a rischio i pazienti; tuttavia, queste commissioni in genere reagiscono alle denunce presentate, piuttosto che condurre indagini proattive. Almeno un’organizzazione professionale medica, la Radiological Society of North America, ha pubblicato delle linee guida per l’utilizzo della stampa 3D al punto di cura, che include raccomandazioni su come produrre in modo coerente e sicuro modelli anatomici stampati in 3D generati da immagini mediche, nonché criteri per l’appropriatezza clinica dell’uso di modelli anatomici stampati in 3D per uso diagnostico.23 Altre società professionali potrebbero seguire l’esempio man mano che la stampa 3D diventa più frequente nelle applicazioni cliniche; tuttavia, tali linee guida non hanno la forza della regolamentazione.
Sfide per la supervisione della FDA
La stampa 3D presenta opportunità uniche per la ricerca biomedica e lo sviluppo di prodotti medici, ma pone anche nuovi rischi e sfide di supervisione perché consente la produzione decentralizzata di prodotti altamente personalizzati – anche prodotti ad alto rischio come i dispositivi impiantabili – da organizzazioni o individui che possono avere un’esperienza limitata con i regolamenti della FDA. L’agenzia è responsabile di assicurare che i produttori rispettino le buone pratiche di fabbricazione e che i prodotti che creano soddisfino i requisiti di legge per la sicurezza e l’efficacia. Quando viene utilizzata da produttori di farmaci, biologici o dispositivi registrati in strutture centralizzate soggette all’ispezione della FDA, la stampa 3D non è diversa da altre tecniche di produzione. Per quanto riguarda la stampa 3D di dispositivi medici in particolare, il personale della FDA ha dichiarato che “l’opinione generale è che si tratta di una tecnologia di produzione, non qualcosa di esotico rispetto a ciò che abbiamo visto prima. “24
Tuttavia, quando la stampa 3D viene utilizzata per produrre un prodotto medico presso il punto di cura, la responsabilità della supervisione può diventare meno chiara. Non è ancora evidente come l’agenzia dovrebbe adattare i suoi requisiti normativi per garantire che questi prodotti stampati in 3D siano sicuri ed efficaci per l’uso previsto. La FDA non regola direttamente la pratica della medicina, che è sorvegliata principalmente dalle commissioni mediche statali. Piuttosto, la giurisdizione dell’agenzia copre i prodotti medici. In alcuni scenari clinici in cui la stampa 3D potrebbe essere utilizzata, come la stampa di un modello anatomico che viene utilizzato per pianificare un intervento chirurgico, o forse un giorno la stampa di tessuto umano per il trapianto, la distinzione tra prodotto e pratica non è sempre facile da discernere.
In riconoscimento di questa complessità, il Center for Devices and Radiological Health della FDA sta sviluppando un quadro basato sul rischio che comprende cinque potenziali scenari in cui la stampa 3D può essere utilizzata per la produzione point-of-care di dispositivi medici. (Vedi Tabella 1.)25
Tabella 1. Quadro concettuale per la stampa 3D al punto di cura
| Scenario | Descrizione |
|---|---|
| A) Stampa 3D a rischio minimo da parte di un operatore sanitario | I dispositivi che rientrano in questo scenario presenterebbero un rischio minimo di danno ai pazienti. Questo standard deve ancora essere definito dalla FDA, ma potrebbe includere modelli utilizzati per l’educazione o la consulenza dei pazienti. |
| B) Dispositivo progettato dal produttore utilizzando un processo convalidato: sistema chiavi in mano | In questo scenario, i produttori venderebbero un pacchetto o un sistema pronto all’uso a una struttura point-of-care, molto probabilmente includendo software, hardware e parametri di processo. Il produttore avrebbe bisogno di ricevere l’autorizzazione o l’approvazione dalla FDA per il suo prodotto da utilizzare al punto di cura, il che richiederebbe una dimostrazione che le specifiche del prodotto possono essere soddisfatte quando viene stampato in 3D dall’utente finale. La struttura sanitaria sarebbe responsabile della stampa del prodotto all’interno delle specifiche autorizzate o approvate dal produttore e dell’utilizzo del prodotto per l’uso previsto autorizzato o approvato. |
| C) Dispositivo progettato dal fabbricante utilizzando un processo convalidato: ulteriori requisiti di capacità degli operatori sanitari | Questo è simile allo scenario precedente, tranne per il fatto che il dispositivo point-of-care potrebbe essere sottoposto a processi di produzione o post-stampa più complessi. Il dispositivo autorizzato o approvato avrebbe probabilmente un’etichettatura che include istruzioni aggiuntive per l’utente finale, e il processo di autorizzazione potrebbe anche includere requisiti per test in loco e formazione da parte del produttore per facilitare la stampa 3D appropriata da parte della struttura sanitaria. La struttura avrebbe anche bisogno di personale formato e di attrezzature adeguate. |
| D) Il produttore si trova presso il punto di cura | Questo scenario si verifica quando il produttore del dispositivo si trova presso lo stesso punto di cura o il più vicino possibile. Il produttore sarebbe responsabile della maggior parte o di tutti gli aspetti della stampa 3D, compreso l’utilizzo del proprio personale e delle proprie attrezzature. |
| E) La struttura sanitaria diventa un produttore | Una struttura point-of-care che desidera stampare dispositivi al di fuori della classificazione di rischio minimo, ma vuole il controllo sulle proprie operazioni, rientra in questo scenario. La struttura sanitaria diventerebbe un produttore di stampa 3D, e quindi sarebbe probabilmente responsabile di tutti i requisiti normativi, e per lo sviluppo del dispositivo, la progettazione e il test. |
Fonti: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Rimangono delle domande relative ad ogni scenario normativo per la produzione point-of-care. Per esempio, non è chiaro come il “rischio minimo” dovrebbe essere valutato o determinato. Solo i dispositivi di classe I devono essere considerati a rischio minimo o questa determinazione è indipendente dalla classificazione? L’uso off-label è considerato a rischio minimo? Negli scenari che implicano una stretta collaborazione tra un produttore di dispositivi e una struttura sanitaria, come gli scenari B e C, chi si assume la responsabilità legale nei casi in cui i pazienti possono essere danneggiati? Chi garantisce la qualità del dispositivo, dato che uno specifico dispositivo stampato in 3D dipende da molti fattori che variano da una struttura sanitaria all’altra (compreso il personale, le attrezzature e i materiali)? La co-localizzazione di un produttore con una struttura sanitaria solleva domande sulla distinzione tra il produttore e la struttura, oltre ai problemi di responsabilità. Infine, molte strutture sanitarie possono essere mal preparate a soddisfare tutti i requisiti normativi necessari per i produttori di dispositivi, come i regolamenti del sistema di qualità.26
Più in generale, emergeranno delle sfide nel determinare come la FDA dovrebbe impiegare le sue limitate risorse di ispezione e di applicazione, soprattutto perché queste tecnologie diventano più diffuse e la produzione di dispositivi stampati in 3D diventa più decentrata. Inoltre, poiché la tecnologia avanza e potenzialmente permette lo sviluppo di trattamenti personalizzati, compresi i farmaci e i prodotti biologici, gli altri centri della FDA avranno bisogno di pesare sulla stampa 3D. L’agenzia potrebbe aver bisogno di definire un nuovo quadro normativo che garantisca la sicurezza e l’efficacia di questi prodotti individualizzati.
Conclusione
La stampa 3D offre una promessa significativa nel campo dell’assistenza sanitaria, in particolare per la sua capacità di produrre prodotti altamente personalizzati al punto di cura. Tuttavia, questo scenario presenta anche delle sfide per un’adeguata supervisione. Man mano che la stampa 3D viene adottata più ampiamente, la supervisione normativa deve adattarsi per tenere il passo e garantire che i benefici di questa tecnologia superino i potenziali rischi.