Che cosa provoca la fatica prolungata dopo la mononucleosi infettiva e ci dice qualcosa sulla sindrome da fatica cronica?

Molti medici non credono che la sindrome da fatica cronica (CFS), talvolta chiamata “encefalomielite mialgica”, esista. Alcuni credono che non sia altro che una forma atipica di malattia depressiva. Alcuni credono che la CFS sia una condizione discreta, anche se prove recenti suggeriscono che sia eterogenea. Questo rende la scoperta della sua fisiopatologia estremamente complessa.

Un modo efficace di distinguere il fatto dalla finzione è stato l’uso di studi di coorte di popolazioni ad alto rischio di sviluppare una fatica prolungata. Forse una delle aree di ricerca più fruttuose ha coinvolto coorti post-infettive, in particolare dopo le infezioni da virus Epstein-Barr (EBV) che si presentano come mononucleosi infettiva (IM) negli adulti. Sono stati pubblicati cinque studi di coorte di questo tipo. Questi studi hanno dimostrato che esiste una discreta sindrome da fatica postinfettiva, che non è un disturbo dell’umore. Infatti, sembra che ci siano non 1 ma 2 sindromi da fatica post-infettiva, una caratterizzata da un sonno eccessivo e l’altra caratterizzata da insonnia associata a dolori muscolari e articolari. Entrambe le sindromi includono anche scarsa concentrazione, irritabilità e ritardo psicomotorio.

Il rischio di stanchezza prolungata o di CFS è 5-6 volte quello di altre comuni infezioni del tratto respiratorio superiore, come l’infezione da Streptococcus pyogenes, e c’è un rischio del 10%-12% di CFS 6 mesi dopo l’esordio infettivo. Il rischio di CFS non è specifico del solo EBV; è stato dimostrato che la CFS segue l’infezione da parvovirus, la febbre Q e l’infezione da virus Ross River, tra gli altri.

Sembra quindi che l’infezione da EBV, quando si presenta come IM, sia un fattore di rischio significativo per la CFS negli adulti, con un livello di rischio coerente con un qualche ruolo eziologico. Ma circa il 90% dei pazienti guarisce da IM senza sviluppare CFS, suggerendo che EBV può essere una causa necessaria ma insufficiente di CFS in questi casi.

Quali cofattori fanno sì che la CFS si verifichi dopo IM? Una revisione sistematica di tutti gli studi sulla fatica prolungata ha trovato che l’inattività fisica era il predittore più replicato. Di particolare interesse, il primo studio di coorte riportato ha mostrato che né il disturbo dell’umore premorboso né i recenti eventi di vita stressanti predicevano la CFS post-IM, una volta controllato il disturbo dell’umore comorbido. Al contrario, questi stessi fattori hanno predetto la malattia depressiva dopo l’IM, rafforzando il contrasto con i disturbi dell’umore. I predittori di stanchezza prolungata 6 mesi dopo l’esordio erano la positività precoce per gli anticorpi eterofili e la prova di decondizionamento fisico 4 mesi prima. Non ci sono state associazioni significative con qualsiasi altra risposta immunitaria all’EBV. Nessun’altra coorte ha mostrato associazioni convincenti con la risposta immunitaria all’EBV.

Lloyd e colleghi in Australia hanno collaborato con Reeves e colleghi del Centers for Disease Control and Prevention, e questo ha portato ad uno studio di coorte non di 1 ma di 3 infezioni ad alto rischio: IM, febbre Q e infezione da virus del fiume Ross. La popolazione era basata intorno a Dubbo, una zona rurale in Australia. Questo lavoro ha già dimostrato che il rischio di CFS è circa lo stesso in tutte e 3 le coorti, con circa 1 su 10 che sviluppa la CFS. Il gruppo non ha anche dimostrato alcuna associazione tra la CFS e il carico di EBV nei lavaggi della bocca. L’unico fattore predittivo significativo della CFS era la gravità iniziale dell’IM acuta all’esordio. E’ improbabile che la base di prove finora limitata per i predittori e le associazioni significative sia legata all’apparente eterogeneità della CFS, perché al massimo ci sono solo 2 apparenti malattie fenotipiche di affaticamento prolungato dopo l’IM. È più probabile che sia legato alla ricerca del fattore di rischio sbagliato su una scala temporale sbagliata. Questi problemi possono essere superati dal metodo usato da Cameron et al. nel loro studio della stessa coorte presentato in questo numero del Journal .

Cameron e colleghi hanno usato uno studio caso-controllo annidato dalla coorte Dubbo di persone infettate da EBV per esaminare l’espressione genica nel tempo, cercando associazioni e previsioni in quei pazienti con fatica prolungata. Lo studio è stato innovativo e può fornire un mezzo per comprendere la fisiopatologia delle sindromi complesse come la sindrome da fatica post-infettiva.

Gli autori hanno trovato 35 geni che erano anormalmente espressi nel tempo in quelli con prolungata fatica invalidante. Più geni sono stati trovati associati alla fatica e separatamente al dolore muscoloscheletrico. I geni identificati non avevano un modello ovviamente coerente di funzioni, ma alcuni geni erano legati alle vie di trasduzione del segnale, al legame di ioni metallici e all’attività dei canali ionici. Nessun tessuto bersaglio coerente è stato identificato. Sebbene la cluster analysis sia stata ragionevolmente accurata nel differenziare i casi dai soggetti di controllo subito dopo l’insorgenza dell’infezione, nessuna differenziazione è stata possibile 6 mesi dopo l’insorgenza.

I punti di forza dello studio includono il suo disegno di coorte longitudinale e le misure ripetute. Anche se nessuno dei geni identificati era stato precedentemente trovato in studi di espressione genica della CFS, questo può essere dovuto all’eterogeneità della CFS. Gli autori riconoscono questo, ma sottolineano che c’era un modello nei geni trovati che sono importanti nella risposta immunitaria e nella funzione neuronale.

Le debolezze dello studio includono il piccolo numero di soggetti (con probabili errori di tipo I), la mancanza di corrispondenza per sesso, e la mancanza di convalida mediante analisi della reazione a catena della polimerasi in tempo reale dell’RNA messaggero. Non possiamo essere sicuri che l’espressione genica nei linfociti rifletta l’espressione genica in altri tessuti, come il cervello. Poiché l’espressione genica cambia rapidamente e in risposta ai cambiamenti comportamentali, la mancanza di replica dei risultati degli studi precedenti non è una sorpresa.

Cosa possiamo concludere da questo studio? L’espressione genica può forse aiutarci a identificare i percorsi coinvolti nella fisiopatologia di sindromi complesse come la CFS. Esaminando popolazioni più omogenee, come gli individui provenienti da coorti infettive ad alto rischio, è più probabile identificare la patologia sottostante, ma sono necessarie grandi coorti per fare progressi. Questo richiederà grandi studi di coorte multicentrici con misure longitudinali di espressione genica. L’alternativa è quella di cercare correlazioni con variabili genetiche meno mutevoli, come i polimorfismi a singolo nucleotide, o di verificare le ipotesi misurando direttamente i processi biologici che sono legati alle anomalie precedentemente osservate, come l’architettura del sonno, l’interocezione (percezione viscerale), l’inattività e il sistema immunitario funzionale.