Due revisori indipendenti hanno condotto una ricerca indipendente su PubMed il 20 luglio 2018 utilizzando i termini di ricerca “cgrp” E “sistema cardiovascolare” O “cardiovascolare” E “sistema”. Questa ricerca ha generato 1585 abstracts, che sono stati rivisti in modo indipendente, e gli articoli sono stati selezionati sulla base della rilevanza per il presente argomento. Le discrepanze tra gli investigatori sono state ricontrollate e, se necessario, discusse con un terzo investigatore fino al raggiungimento del consenso. Ogni autore ha aggiunto ulteriori articoli quando necessario nella loro rispettiva sezione. La lista di riferimento finale è stata generata sulla base dell’originalità e della rilevanza per l’argomento di questa revisione.
Peptide legato al gene della calcitonina e recettori CGRP
CGRP, un peptide con 37 residui di aminoacidi, esiste negli esseri umani in due isoforme, α e βCGRP, altrimenti noto come CGRP I e II. Lo splicing alternativo del gene CACL1 (gene della calcitonina) produce, soprattutto nel sistema nervoso centrale e periferico, αCGRP . La trascrizione del gene CACLII porta a βCGRP, che si trova più abbondantemente nel sistema sensoriale enterico. αCGRP e βCGRP condividono > 90% di omologia negli esseri umani (con solo tre aminoacidi diversi). Pertanto, è logico che la loro attività biologica è simile. Il CGRP è espresso nel sistema nervoso periferico in sottili fibre C non mieliniche e in numerosi siti del sistema nervoso centrale. La sintesi e il rilascio del CGRP possono essere innescati dall’attivazione del membro 1 della sottofamiglia dei vanilloidi a potenziale recettore transitorio (TRPV1). Uno dei ligandi di TRPV1, la capsaicina, è stato utilizzato per dimostrare il rilascio di CGRP dai neuroni sensoriali. Tuttavia, la sintesi e il rilascio di CGRP è mediato da molti fattori, che sono ancora in fase di studio.
CGRP agisce attivando più recettori. Il recettore funzionale CGRP è costituito da tre componenti: il recettore calcitonin-like (CLR), la proteina componente del recettore (RCP) che definisce la proteina G a cui il recettore si lega, e la proteina modificante l’attività del recettore 1 (RAMP1). RCP collega il recettore a una via di segnalazione intracellulare mediata dalla proteina C, che aumenta i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Per la classificazione aggiornata e la nomenclatura della famiglia calcitonina/CGRP di peptidi e recettori vedere la Tabella 1. I recettori CGRP sono presenti anche sulle cellule muscolari lisce delle arterie craniche e coronarie umane. Resta poco chiaro se c’è una differenza nell’espressione dei recettori CGRP tra le arterie craniche e coronarie, ma studi funzionali suggeriscono una maggiore espressione dei recettori CGRP nelle arterie craniche. I recettori del CGRP sono stati identificati anche nel ganglio trigemino, nella corteccia cerebrale, nell’ippocampo, nel talamo, nell’ipotalamo, nel tronco encefalico, nel midollo spinale e nel cervelletto. Come tale, il CGRP ha probabilmente azioni sia neurali che vascolari.
Disfunzione endoteliale e CGRP nell’emicrania
Sono stati descritti vari meccanismi vascolari per spiegare il ruolo del CGRP nella vasodilatazione dei letti vascolari periferici. La presenza di una via NO- e indipendente dall’endotelio, che porta al rilassamento vascolare, è stata osservata nelle cellule muscolari lisce della maggior parte dei tessuti. Tuttavia, CGRP ha anche la capacità di stimolare la produzione di NO agendo attraverso un recettore situato sull’endotelio. Questa via di rilassamento dipendente dall’endotelio si traduce in un accumulo di cAMP e nella produzione di NO attraverso la segnalazione della protein chinasi A/endoteliale NO Synthase (PKA/eNOS) endoteliale. Alla fine, NO si diffonde nelle cellule muscolari lisce adiacenti e attiva la guanilato ciclasi. Questo porta infine alla produzione di cGMP e al rilassamento dei vasi. Il ruolo dell’endotelio nella fisiopatologia dell’emicrania è ancora dibattuto. Alcuni studi indicano che gli emicranici hanno una funzione arteriosa ed endoteliale compromessa rispetto ai non emicranici. Al contrario, un recente studio ha suggerito che il contributo dell’endotelio alla vasodilatazione indotta dal CGRP potrebbe non essere significativo. Infatti, la sensibilità microvascolare cutanea ai donatori endoteliali e non endoteliali tra cui CGRP non ha mostrato alcuna differenza tra un gruppo di pazienti con emicrania rispetto ai controlli. E ‘stato ipotizzato che le alterazioni a livello endoteliale può contribuire all’aumento del rischio (circa il 50%) di diverse malattie cardiovascolari come ictus ischemico ed emorragico, angina e infarto del miocardio, che è stato osservato in diversi studi che hanno confrontato emicrania (con aura) a non-migraineurs .
Influenza fisiologica e patologica di CGRP sul sistema cardiovascolare
Il rilascio di CGRP induce il rilassamento delle cellule muscolari lisce a causa di un aumento di cAMP e porta all’attivazione della protein chinasi A, che fosforila e apre i canali del potassio. Nei vasi sanguigni, CGRP agisce come un vasodilatatore estremamente potente rispetto a diversi vasodilatatori noti come l’istamina, la prostaglandina E2 e la sostanza P. Anche così, CGRP non sembra avere un ruolo fondamentale nella regolazione fisiologica della pressione sanguigna sistemica. Per esempio, bloccando CGRP non influisce sulla pressione sanguigna sistemica in volontari sani. Nel cuore, CGRP è localizzato nelle fibre nervose sensoriali e intorno alle arterie periferiche. Ci sono siti di legame specifici per CGRP legati alla stimolazione dell’attività dell’adenilato ciclasi più concentrata nell’atrio. Sia nei ratti che nell’uomo, oltre al suo effetto vasodilatatore, la somministrazione endovenosa di CGRP ha dimostrato di provocare effetti inotropi e cronotropi positivi sul cuore. In condizioni fisiologiche, CGRP potrebbe agire ad un livello più locale, regolando la reattività vascolare e proteggendo gli organi dalle lesioni. Così, CGRP può avere un ruolo protettivo cardiovascolare. In situazioni fisiopatologiche, come l’ipertensione, sono state fatte osservazioni contrastanti. In pazienti con ipertensione essenziale sono stati osservati livelli plasmatici di CGRP diminuiti, aumentati e invariati. Mentre il CGRP non sembra essere coinvolto nella regolazione fisiologica della pressione sanguigna, ha un ruolo protettivo contro lo sviluppo dell’ipertensione. Esercita la sua azione principalmente direttamente sulle cellule muscolari lisce della parete dei vasi, soprattutto nella microvasculatura, che è responsabile della maggior parte della resistenza vascolare periferica e quindi della pressione sanguigna.
Inoltre, il CGRP somministrato per via endovenosa a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ha migliorato la contrattilità miocardica senza alcun cambiamento coerente nella pressione arteriosa o nella frequenza cardiaca. CGRP provoca effetti benefici sull’ipertrofia cardiaca fisiologica aiutando il cuore a distinguere gli stress fisiologici, indotti dall’esercizio, da quelli patologici.
Inoltre, CGRP può svolgere un ruolo importante nella mediazione del precondizionamento ischemico, il fenomeno in cui un tessuto è reso resistente agli effetti deleteri dell’ischemia prolungata. La capsaicina, che evoca il rilascio di CGRP dai nervi sensoriali, è segnalata per proteggere contro il danno miocardico da ischemia-riperfusione nel cuore isolato di ratto perfuso. Inoltre, il pretrattamento con CGRP per 5 min produce un significativo effetto protettivo sul miocardio ischemico, come dimostrato dal miglioramento della funzione miocardica post-ischemica, la ridotta incidenza di aritmia ventricolare, e il rilascio attenuato di creatina fosfato chinasi. Alcuni studi hanno anche suggerito che il ruolo protettivo di CGRP contro l’ischemia può essere dovuto alla vasodilatazione indotta. In caso di ischemia cerebrale, potrebbe ridurre l’estensione della zona infartuata, mentre in caso di emorragia subaracnoidea, ci sono prove che CGRP è protettivo contro il vasospasmo cerebrale. La CGRP potrebbe essere protettiva anche nell’impostazione della malattia cerebrovascolare cronica (come indotta dalla stenosi carotidea bilaterale) e il conseguente danno neuronale e il deterioramento cognitivo.
Differenze di sesso e fisiopatologia della CGRP
I livelli plasmatici di CGRP sono più alti nelle donne che negli uomini. I benefici cardiovascolari del CGRP, come gli effetti vasodilatatori e ipotensivi sulle arterie e gli effetti inotropi positivi sul miocardio sono fortemente influenzati dalle fluttuazioni dei livelli degli ormoni sessuali femminili. Inoltre, i recettori degli ormoni sessuali si trovano nel sistema trigeminovascolare e cardiovascolare e, quindi, è probabile che ci sia un’interazione tra gli ormoni sessuali femminili e CGRP, ma il meccanismo esatto non è ancora completamente compreso. In modelli animali, le femmine avevano livelli più elevati di CGRP nel midollo e minore espressione di mRNA codificante CLR, RAMP1 e RCP nei tessuti, rispetto ai maschi, suggerendo che la sintesi dei recettori CGRP, espressione o rilascio nel sistema trigeminovascolare può essere regolata da ormoni sessuali femminili fluttuanti. Numerosi studi su animali e sull’uomo hanno dimostrato che le fluttuazioni cicliche degli ormoni ovarici (soprattutto estrogeni) modulano il CGRP sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale. È quindi ragionevole pensare che le femmine, in particolare, siano sensibili agli effetti terapeutici del blocco del CGRP, ma anche agli eventi avversi. Nella pratica clinica, sarebbe utile sapere se le donne emicraniche hanno un ulteriore rischio cardiovascolare più elevato se sono prescritti anticorpi monoclonali CGRP per il trattamento dell’emicrania. Studi futuri dovrebbero valutare le possibili differenze di sesso nei benefici e nei danni dei farmaci che agiscono sul CGRP e sul suo recettore.
Blocco del CGRP
Il blocco del sistema CGRP è stato ottenuto con diverse molecole: antagonisti non peptidici del CGRP conosciuti anche come “gepants” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), anticorpi monoclonali contro il CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) e anticorpi monoclonali contro il recettore CGRP (erenumab).
Gepant hanno dimostrato efficacia nell’alleviare l’emicrania in studi clinici e non causano vasocostrizione diretta. Tuttavia, olcegepant doveva essere somministrato per via endovenosa a causa della sua bassa biodisponibilità orale. Incoraggiati dall’efficacia del blocco del CGRP per il trattamento dell’emicrania, sono stati sviluppati anticorpi monoclonali in grado di bloccare il CGRP o il suo recettore. Gli anticorpi CGRP hanno un inizio d’azione più lento rispetto agli antagonisti del recettore CGRP, il che è coerente con l’idea di una penetrazione più lenta nello spazio interstiziale del tessuto muscolare liscio vascolare. L’inibizione è evidente una settimana dopo la somministrazione. Inoltre, gli anticorpi CGRP potrebbero recuperare CGRP fino a 1,5 mesi.
Effetti a breve termine del blocco di CGRP
La sicurezza cardiovascolare del blocco a breve termine di CGRP è stata ampiamente esplorata sia per gli antagonisti CGRP che per gli anticorpi monoclonali. In modelli animali, diversi studi condotti su antagonisti non peptidici CGRP-R (olcegepant) hanno evidenziato che il blocco a breve termine di CGRP non ha effetti sui parametri emodinamici come la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la portata cardiaca, il flusso coronarico o la gravità dell’ischemia sono stati osservati in diverse specie animali. L’antagonismo del CGRP è sicuro nei volontari sani; uno studio ha dimostrato che la somministrazione di telcagepant a dosaggio sovraterapeutico non ha indotto vasocostrizione sia nei letti vascolari periferici che centrali in uomini sani. Inoltre, questo farmaco non ha influenzato il tempo di esercizio sul treadmill in pazienti con angina stabile.
Sperimentazioni cliniche di singole dosi di telcagepant somministrato per via orale per il trattamento acuto dell’emicrania hanno mostrato una totale assenza di effetti collaterali cardiovascolari nei pazienti emicranici. Sono stati registrati solo eventi avversi minori (secchezza delle fauci, sonnolenza, vertigini, nausea, affaticamento).
Siccome l’emivita degli anticorpi monoclonali è più lunga (21-50 giorni) di quella degli antagonisti non peptidici del CGRP, il blocco del CGRP ha una durata maggiore. Nei ratti gli anticorpi che bloccano il CGRP inibiscono la vasodilatazione neurogenica, confermando il ruolo di queste molecole nel trattamento dell’emicrania, ma nessun effetto sulla frequenza cardiaca e la pressione arteriosa è stato osservato. Risultati simili sono stati ottenuti utilizzando fremanezumab nelle scimmie, dove è stato valutato l’effetto di iniezioni singole o multiple (una volta alla settimana per 14 settimane) sui parametri cardiovascolari. Nessuna modifica significativa dei parametri ECG, della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistolica è stata osservata in entrambe le situazioni. In un altro studio, donne sane di oltre 40 anni (età media 56 anni) sono state monitorate per 24 settimane dopo la somministrazione di una singola dose di fremanezumab a diversi dosaggi. Non sono stati registrati cambiamenti nei parametri ECG, né nella frequenza cardiaca o nella pressione sanguigna.
I dati di sicurezza e tollerabilità degli studi clinici sono incoraggianti per gli anticorpi monoclonali anti-CGRP per il trattamento dell’emicrania sia episodica che cronica. Tutti gli studi clinici di fase II e III completati finora per i quattro anticorpi monoclonali sviluppati non hanno mostrato alcun problema di sicurezza riguardante il sistema cardiovascolare. Va notato che i pazienti reclutati per gli studi clinici erano giovani (fascia di età 18-65, con una media di circa 40 anni) di solito senza alcuna malattia cardiovascolare significativa. Pertanto, il profilo di sicurezza di questa classe di farmaci in pazienti ad alto rischio deve essere affrontato in modo specifico. Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo è stato eseguito per studiare l’effetto cardiovascolare di erenumab in pazienti con angina stabile. In particolare, gli investigatori hanno valutato l’impatto di una dose del farmaco (infusione iv di 140 mg) sul tempo di esercizio durante un test su treadmill. Non c’è stata alcuna diminuzione del test treadmill, quindi hanno concluso che l’inibizione del recettore CGRP non peggiora l’ischemia miocardica. Una critica importante su questo studio riguarda la popolazione selezionata, che era composto da non-migraineurs; dati indicano che gli emicranici sono a rischio di eventi cardiovascolari. Pertanto, la sicurezza degli anticorpi monoclonali anti-CGRP in emicranici può essere diverso da quello della popolazione generale. Inoltre, in quello studio la maggior parte dei pazienti (80%) erano maschi, mentre l’emicrania è più diffusa nelle donne. Come precedentemente discusso, gli ormoni sessuali influenzano l’attività del CGRP sul tono vascolare e le donne emicraniche sono a maggior rischio di infarto miocardico, possibilmente esponendole ad una sensibilità specifica al blocco del CGRP.
Gli effetti a lungo termine del blocco del CGRP
Sperimentazioni pre-registrazione sono per lo più limitate ad un massimo di 6 mesi. Considerando il ruolo del CGRP nella fisiologia cardiovascolare e nella fisiopatologia, questo lasso di tempo potrebbe non essere sufficiente per escludere effetti del blocco a lungo termine. C’è solo un articolo pubblicato su uno studio più lungo di 6 mesi con farmaci anti-CGRP. L’analisi ad interim dopo un anno di estensione open label di uno studio su erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) tra 383 soggetti esposti per una mediana di 575 giorni ha riportato un caso di morte in un uomo di 52 anni con preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, ipercolesterolemia, obesità, storia familiare) ed evidenza post-mortem di grave aterosclerosi coronarica e uso di simpaticomimetici. Un caso di ischemia miocardica transitoria indotta dall’esercizio durante un test su tapis roulant è stato confuso dall’assunzione di sumatriptan 4 ore prima dell’evento. Considerando la presenza di fattori confondenti, questi eventi avversi potrebbero non essere legati al trattamento. Tuttavia, una limitazione dello studio è la mancanza di un gruppo placebo, che rende difficile differenziare gli eventi avversi che si verificano spontaneamente dagli eventi avversi dovuti a erenumab.
In tutti gli studi a breve e lungo termine pubblicati, i ricercatori non hanno osservato alcun effetto ipertensivo dei farmaci anti-CGRP, né sono stati osservati effetti negativi riguardanti lo sviluppo o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca, anche se quest’ultima questione non è stata specificamente affrontata, non c’era un monitoraggio specifico, e non è chiaro se qualche paziente con insufficienza cardiaca sia stato trattato. Inoltre, il lasso di tempo potrebbe non essere sufficiente per osservare un effetto clinico di rimodellamento dell’organo.
Per quanto riguarda il rischio cerebrovascolare dei farmaci anti-CGRP, nessun problema di sicurezza è emerso da tutti gli studi completati finora.