ABSTRACT: L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una malattia caratterizzata da alti tassi di mortalità; è per lo più incurabile al momento della diagnosi. Solo il 7% circa dei pazienti sopravvive 5 anni dopo la diagnosi. La diagnosi in uno stadio tardivo e la rapida progressione con una risposta minima ai trattamenti disponibili sono le ragioni principali di questo scarso risultato. È fondamentale identificare gli individui ad alto rischio di sviluppare il PDAC in modo da poter impiegare misure preventive e di diagnosi precoce. Circa il 10%-15% dei casi di PDAC ha una base ereditaria o familiare. Nella maggior parte dei casi di PDAC, non è stato identificato alcun gene causale principale, ma diverse mutazioni patogene note a livello germinale hanno dimostrato di essere correlate a un aumento del rischio di questo tumore. La presenza di 2 o più pazienti con cancro pancreatico nella cerchia dei parenti di primo grado, senza la presenza di una mutazione germinale causale, è definita come cancro pancreatico familiare; questo rappresenta dal 4% al 10% dei PDAC. Sulla base della crescente evidenza che supporta il beneficio dei test genetici germinali nei pazienti con PDAC, sia l’American Society of Clinical Oncology che il National Comprehensive Cancer Network hanno recentemente aggiornato le loro linee guida per includere raccomandazioni sui test genetici per i pazienti con cancro del pancreas. Tuttavia, non c’è un consenso generale sul gruppo di pazienti e individui che dovrebbero essere studiati e sottoposti a screening. Presentiamo un caso dimostrativo e rivediamo i dati disponibili sul PDAC ereditario e familiare.
Introduzione
L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) ha una delle peggiori prognosi tra i principali tumori. Nel 2020 negli Stati Uniti, si prevede che sarà la terza causa di mortalità per cancro, dopo il cancro del polmone e del colon-retto, con 47.050 morti in entrambi i sessi combinati (Tabella 1).1
Il rischio medio di cancro del pancreas nel corso della vita è di circa 1 su 65 (1,5%), con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 7%.2 Anche se l’incidenza è più o meno uguale in entrambi i sessi, gli afroamericani hanno un’incidenza più alta di qualsiasi altro gruppo razziale.3 L’età avanzata è tra i principali fattori di rischio per lo sviluppo del PDAC; l’età mediana alla diagnosi è di 71 anni.4 Oltre alla storia familiare, che può influenzare la probabilità di sviluppo del PDAC, altri fattori di rischio includono l’abuso di tabacco e alcol, la pancreatite cronica, i fattori dietetici, l’obesità e il diabete mellito di tipo 2.5-8 L’incidenza del PDAC negli Stati Uniti è aumentata negli ultimi anni, probabilmente a causa dell’invecchiamento della popolazione e della crescente prevalenza dell’obesità.
I parenti di primo grado di pazienti con PDAC hanno un rischio almeno 2 volte maggiore di sviluppare la malattia. Il rischio aumenta proporzionalmente al numero di parenti di primo grado affetti.9-11 In circa il 10%-15% di tutti i casi di PDAC, può essere implicata una sindrome ereditaria di predisposizione al cancro. Tra le sindromi genetiche associate al PDAC ci sono le sindromi di Peutz-Jeghers,12 la pancreatite ereditaria,13-16 il melanoma multiplo atipico familiare,17,18 il carcinoma mammario-ovarico ereditario,19-22 e la sindrome di Lynch23,24 (Tabella 2). Tuttavia, nel restante 85%-90% dei casi con aggregazione familiare di PDAC, manca una componente di predisposizione ereditaria al cancro così definita.25 La presenza di 2 o più pazienti con cancro pancreatico nella cerchia dei parenti di primo grado senza un’associazione a una sindrome genetica ereditaria del cancro nota è stata definita come cancro pancreatico familiare, che rappresenta dal 4% al 10% dei PDAC. Nella maggior parte delle famiglie con PDAC, non è possibile identificare una mutazione genetica responsabile.26
Caso
A un maschio caucasico, di 74 anni, è stata trovata incidentalmente una massa pancreatica durante una tomografia a emissione di positroni (PET) di sorveglianza per un precedente melanoma maligno. La PET ha rilevato un assorbimento sospetto nella coda pancreatica corrispondente a una sottile regione di 2,6 cm x 1,8 cm a bassa attenuazione con un valore di assorbimento standardizzato di 7,5 (Figura 1). Una TAC dell’addome ha rivelato che si trattava di una massa ipodensa nella porzione distale del corpo/coda del pancreas che misurava 3,4 cm x 2,5 cm (Figura 2). Un ulteriore work-up con l’endoscopia superiore e la biopsia endoscopica a ultrasuoni ha rivelato un PDAC invasivo. L’anamnesi familiare era significativa; suo padre e suo nonno paterno avevano entrambi ricevuto una diagnosi di PDAC intorno ai 70 anni e sono morti per questo. Una visita di consulenza genetica e l’analisi del pannello del cancro pancreatico ereditario multigenico germinale non hanno rilevato varianti patogene di sequenza o delezioni/duplicazioni nei geni analizzati; questi includevano APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, e TP53 (sequenziamento e delezione/duplicazione), e EPCAM (solo delezione/duplicazione).
L’anamnesi era significativa per una diagnosi di melanoma maligno nella sua estremità inferiore destra, diagnosticato e trattato con intento curativo 3 anni prima. Aveva una profondità di Breslow di 1,45 mm, livello IV di Clark e diffusione superficiale ulcerata. È stato inizialmente trattato con un’ampia escissione locale e una procedura del linfonodo sentinella, che ha rivelato 1 linfonodo positivo senza estensione extracapsulare. Un ulteriore intervento chirurgico con dissezione inguinale radicale superficiale non ha mostrato ulteriori evidenze di melanoma. È stato trattato con immunoterapia adiuvante con nivolumab (Opdivo) per 1 anno, e attualmente non aveva alcuna evidenza di melanoma maligno.
Per la sua nuova diagnosi di PDAC localmente avanzato, il paziente è stato trattato con 6 cicli di un regime di chemioterapia neoadiuvante FOLFIRINOX, che ha ridotto la sua massa pancreatica da 3,4 cm x 2,5 cm a 1,5 cm x 1,2 cm sugli studi di imaging (Figura 3). È stato sottoposto con successo a una pancreatectomia parziale del corpo pancreatico/coda e a una splenectomia. L’esame patologico ha rivelato un PDAC invasivo residuo di 2,4 cm (pT2) moderatamente differenziato, sorto in associazione con un tumore mucinoso papillare intraduttale di basso grado sul margine prossimale. Mentre c’era una certa invasione perineale, non c’era alcuna invasione linfovascolare o alcun linfonodo coinvolto, di 14 rimossi (pN0). Tutti i margini di resezione erano negativi (resezione R0) (Figure 4, 5, 6). La milza non presentava anomalie diagnostiche. L’immunocolorazione per le proteine di riparazione del DNA mismatch (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ha rivelato una colorazione nucleare conservata per tutti e 4 gli antigeni. I risultati del sequenziamento di prossima generazione del tessuto del tumore hanno rivelato un tumore microsatellite-stabile con un carico mutazionale del tumore di 3 mutazioni per megabase. I risultati genomici hanno mostrato la perdita di CDKN2A/B e la presenza di KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17, e TP53-R273H, senza opzioni terapeutiche o di sperimentazione clinica segnalabili.
Discussione
Nella maggior parte dei casi, la base genetica del PDAC ereditario non è ben compresa. Diversi grandi studi epidemiologici hanno stabilito il fatto che una storia familiare di cancro al pancreas aumenta il rischio di sviluppare la malattia. Tuttavia, ben l’80% dei pazienti con una storia familiare di tumore pancreatico non ha una causa genetica identificabile.27 Uno studio prospettico di registro ha rivelato che avere 1 parente di primo grado con PDAC aumenta il rischio di sviluppare la malattia fino a 2-5 volte, e avere 2 parenti di primo grado con la malattia aumenta il rischio fino a 6,4 volte.10 Il cancro pancreatico ad esordio precoce (<50 anni) nella famiglia è associato ad un rischio ancora maggiore. Il rischio di PDAC nel corso della vita aumenta al diminuire dell’età dei membri della famiglia con la malattia.
La sindrome di Peutz-Jeghers è un disordine autosomico dominante caratterizzato da polipi amartomatosi nel tratto gastrointestinale; da macule pigmentate delle labbra, della mucosa buccale e delle dita; e da un aumentato rischio di tumori gastrointestinali, compreso il cancro al pancreas. Mutazioni germinali del gene STK11/LKB1 sono state attribuite alla sindrome di Peutz-Jeghers, che comporta un aumento del rischio di PDAC fino a 132 volte. L’inattivazione di STK11/LKB1, per delezioni omozigoti o per mutazioni di sequenza somatiche accoppiate a perdita di eterozigosi, è stata dimostrata nel 4%-6% dei casi sporadici di cancro al pancreas; questo indica un possibile ruolo causale nella carcinogenesi sia per le forme sporadiche che ereditarie di PDAC.28
La sindrome da pancreatite ereditaria/familiare è una rara causa di infiammazione pancreatica cronica. Il suo esordio è precoce, di solito durante l’infanzia. Spesso inizia con episodi ricorrenti di pancreatite acuta, e il fenotipo clinico non è molto diverso da altre eziologie della malattia. L’infiammazione di lunga durata genera un ambiente tumorale che predispone alla carcinogenesi. Diversi geni sono stati implicati con la forma familiare di pancreatite, tra cui PRSS1, SPINK1 e CFTR. L’aumento del rischio di sviluppare PDAC è stato stimato tra 26 e 87 volte.15,16,29,30
La sindrome del melanoma maligno familiare, nota anche come sindrome del melanoma-cancro pancreatico o sindrome del melanoma multiplo atipico familiare, è una malattia autosomica dominante caratterizzata dalla comparsa familiare di melanoma maligno della pelle e di lesioni multiple atipiche precursori. Mutazioni germinali nel gene p16 (CDKN2A) sono state riportate in almeno un quarto di queste famiglie e associate al cancro del pancreas.31 In un’analisi di 521 pazienti che soddisfacevano i criteri per il cancro pancreatico familiare, il 2,5% aveva mutazioni germinali in CDKN2A, mentre i pazienti con una storia familiare di cancro pancreatico e melanoma avevano mutazioni germinali di CDKN2A nel 7,8% dei casi.32 La sindrome del melanoma maligno familiare è associata a un rischio da 20 a 47 volte maggiore di cancro al pancreas.18 I pazienti con questa sindrome hanno un esordio più precoce del cancro al pancreas rispetto alla popolazione generale.33
La sindrome di Lynch è una causa ereditaria di cancro colorettale causata da mutazioni dei geni di riparazione del DNA MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. Un certo numero di tumori extracolonici sono stati associati a questo disturbo, compreso il cancro al pancreas. Il rischio per il cancro al pancreas può essere da 9 a 11 volte superiore alla media nei pazienti affetti.34,35 Le mutazioni nei geni germinali di mismatch repair comportano la mancanza di riparazione degli errori che vengono introdotti durante la replicazione del DNA; questi errori accorciano o allungano i microsatelliti, portando alla loro persistenza sulle cellule somatiche. Questi possono essere testati su campioni di tessuto tumorale somatico. L’instabilità dei microsatelliti è anche un fattore prognostico per la sopravvivenza. Il rischio accumulato di cancro al pancreas nei pazienti con la sindrome di Lynch è di circa il 3,7%. I tumori pancreatici che si sviluppano nei pazienti con la sindrome di Lynch si presentano spesso con un caratteristico aspetto midollare e una prominente infiltrazione linfocitaria. Gli individui con la sindrome di Lynch hanno un aumento di 8,6 volte del rischio di sviluppo del cancro al pancreas rispetto alla popolazione generale.36,37
La sindrome del cancro al seno-ovarico ereditario rappresenta un’altra sindrome genetica in cui è stato riportato un eccesso di incidenza pancreatica. Nelle famiglie portatrici di mutazioni BRCA1/2, il rischio di cancro al pancreas è aumentato da 2 a 6 volte e l’età di insorgenza è più giovane della media della popolazione generale. Le mutazioni BRCA1/2 si verificano nel 4% – 7% di tutti i pazienti con cancro del pancreas.21,38,39
Il cancro pancreatico familiare è definito come la presenza di almeno 2 parenti di primo grado con cancro del pancreas che si verifica in associazione con nessuna delle sindromi genetiche del cancro sopra descritte. Anche se questa sindrome non sembra seguire un modello mendeliano specifico di eredità, la ricerca è in corso per comprendere meglio questa coorte di pazienti. Le sindromi ereditarie/familiari associate a PDAC sono elencate nella Tabella 2.
A causa della bassa incidenza di PDAC nella popolazione generale, con un rischio di vita dell’1,5%, lo screening non è fattibile. Dovrebbe, tuttavia, essere preso in considerazione negli individui ad alto rischio, in particolare quelli con un rischio da 5 a 10 volte maggiore per il PDAC. Questo scenario include sindromi ereditarie associate ad un aumento del rischio di PDAC e membri di famiglie con cancro pancreatico familiare. Lo scopo dello screening è quello di rilevare lesioni precursori o tumori precoci. L’identificazione del PDAC in fase precoce può essere essenziale per migliorare la sopravvivenza, come dimostrato dalla piccola percentuale di pazienti con tumori localizzati che raggiungono la soglia dei 5 anni di sopravvivenza con un tasso del 31,5%. Inoltre, dati recenti suggeriscono che alcune specifiche mutazioni germinali (principalmente legate alla riparazione omologa) potrebbero essere terapeuticamente mirate e guidare la terapia personalizzata. Identificare i pazienti con fattori genetici predisponenti può migliorare i risultati clinici.
Esito del caso
Il paziente ha avuto un trattamento curativo di successo e attualmente non ha evidenza di cancro. La sua storia personale di cancro al pancreas e melanoma maligno e una forte storia familiare di cancro al pancreas – incluso 1 parente di primo grado (padre) e 1 parente di secondo grado (nonno paterno) – pongono lui e la sua famiglia ad un rischio aumentato per futuri tumori, sebbene tale rischio aumentato non sia ancora ben definito. La sua attuale presentazione clinica non corrisponde a nessuna delle sindromi tumorali ereditarie sopra menzionate. Sembra esserci una forma familiare di suscettibilità al cancro pancreatico ereditata verticalmente nella sua famiglia, nonostante l’assenza di mutazioni clinicamente significative nel suo test del pannello del cancro pancreatico ereditario multigene germinale. Possibili spiegazioni per questa presentazione possono includere un’alterazione in un gene che non può essere attualmente rilevato con la tecnologia disponibile, o ci può essere un gene a rischio di cancro completamente diverso, non ancora scoperto, coinvolto per il quale il test non è ancora disponibile. Poiché non è stata rilevata alcuna mutazione, il suo rischio valutato di sviluppare un altro cancro sarà principalmente basato sulla sua storia medica e familiare.
I parenti di primo grado del paziente possono rimanere ad un rischio elevato di sviluppare il cancro del pancreas. Gli è stato chiesto di informarci se nella sua famiglia si fossero sviluppati nuovi tumori, in modo da poter valutare se fosse opportuno effettuare altri test. Lui e i membri della sua famiglia sono stati anche incoraggiati a considerare le opzioni di sorveglianza e a partecipare potenzialmente a studi clinici di screening, diagnosi precoce e prevenzione.
Conclusioni
I pazienti che ricevono una diagnosi di PDAC dovrebbero essere sottoposti alla valutazione delle sindromi ereditarie note per essere associate ad un aumento del rischio di PDAC. Allo stesso modo, gli individui con una storia familiare di PDAC – che siano essi stessi colpiti dal cancro o meno – che soddisfano i criteri per il cancro pancreatico familiare, o quelli con 3 o più diagnosi di cancro pancreatico sullo stesso lato della loro famiglia, hanno un rischio aumentato per il cancro pancreatico e dovrebbero essere candidati per i test genetici, così come gli individui che soddisfano i criteri per altre sindromi genetiche associate ad un aumento del rischio di cancro pancreatico. Tale test genetico dovrebbe includere una revisione completa della storia familiare del cancro, preferibilmente con l’aiuto di un consulente genetico. I test genetici della linea germinale per la suscettibilità al cancro possono essere discussi con gli individui con una diagnosi di cancro del pancreas, anche se la storia familiare è irrilevante. Benefici e limiti dello screening del cancro del pancreas dovrebbero essere discussi con gli individui la cui storia familiare soddisfa i criteri per PDAC familiare e/o suscettibilità genetica al cancro del pancreas.
Discrezione finanziaria: Gli autori non hanno interessi finanziari significativi o altre relazioni con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
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