Intorno al 1000 a.C. un’ondata di immigrati si stabilì nell’alta valle del Tevere fino al mare Adriatico, e anche nelle vicinanze di Assisi. Questi erano gli Umbri, che vivevano in piccoli insediamenti fortificati sulle alture. Dal 450 a.C. questi insediamenti furono gradualmente conquistati dagli Etruschi. I Romani presero il controllo dell’Italia centrale dopo la battaglia di Sentinum nel 295 a.C. Costruirono il fiorente municipium Asisium su una serie di terrazze sul Monte Subasio. Resti romani si possono ancora trovare ad Assisi: le mura della città, il foro (ora Piazza del Comune), un teatro, un anfiteatro e il Tempio di Minerva (ora trasformato nella Chiesa di Santa Maria sopra Minerva). Nel 1997 sono stati scoperti anche i resti di una villa romana contenente diverse stanze ben conservate con affreschi e mosaici in uno stato che raramente si trova al di fuori di siti come Pompei.
Nel 238 d.C. Assisi fu convertita al cristianesimo dal vescovo Rufino, che fu martirizzato a Costano. Secondo la tradizione, i suoi resti riposano nella chiesa cattedrale di San Rufino ad Assisi.
Gli Ostrogoti del re Totila distrussero la maggior parte della città nel 545. Assisi passò poi sotto il dominio dei Longobardi come parte del Ducato longobardo e poi franco di Spoleto.
Il fiorente comune divenne un comune ghibellino indipendente nell’XI secolo. Costantemente in lotta con la guelfa Perugia, fu durante una di queste battaglie, quella di Ponte San Giovanni, che Francesco di Bernardone (San Francesco d’Assisi) fu fatto prigioniero, mettendo in moto gli eventi che alla fine lo portarono a vivere da mendicante, rinunciare al mondo e fondare l’Ordine dei Frati Minori.
La città, che era rimasta entro i confini delle mura romane, cominciò ad espandersi fuori da queste mura nel XIII secolo. In questo periodo la città era sotto la giurisdizione papale. La Rocca Maggiore, la fortezza imperiale in cima alla collina sopra la città, che era stata saccheggiata dal popolo nel 1189, fu ricostruita nel 1367 su ordine del legato papale, il cardinale Gil de Albornoz.
In principio, Assisi cadde sotto il dominio di Perugia e più tardi sotto diversi despoti, come il soldato di ventura Biordo Michelotti, Gian Galeazzo Visconti e il suo successore Francesco I Sforza, duchi di Milano, Jacopo Piccinino e Federico II da Montefeltro, signore di Urbino. La città entrò in un profondo declino a causa della peste della peste nera nel 1348.
La città tornò sotto la giurisdizione papale sotto il dominio di Papa Pio II (1458-1464).
Nel 1569 fu iniziata la costruzione della Basilica di Santa Maria degli Angeli. Durante il Rinascimento e nei secoli successivi, la città continuò a svilupparsi pacificamente, come attestano i palazzi seicenteschi dei Bernabei e dei Giacobetti.
Ora luogo di molti pellegrinaggi, Assisi è legata nella leggenda al suo figlio natale, San Francesco. Il mite santo ha fondato l’ordine francescano e condivide gli onori con Santa Caterina da Siena come patrono d’Italia. È ricordato da molti, anche non cristiani, come un amante della natura (la sua predicazione a un pubblico di uccelli è una delle leggende della sua vita).
Assisi è stata colpita da due devastanti terremoti, che hanno scosso l’Umbria nel settembre 1997. Ma il recupero e il restauro sono stati notevoli, anche se molto resta da fare. Danni ingenti sono stati causati a molti siti storici, ma la maggiore attrazione, la Basilica di San Francesco, ha riaperto meno di 2 anni dopo.