FARMACOLOGIA CLINICA
La principale azione farmacologica di Aredia è l’inibizione del riassorbimento osseo. Anche se il meccanismo dell’azione antiriassorbente non è completamente compreso, si pensa che diversi fattori contribuiscano a questa azione. Aredia si adsorbe ai cristalli di fosfato di calcio (idrossiapatite) nell’osso e può bloccare direttamente la dissoluzione di questo componente minerale dell’osso. Studi in vitro suggeriscono anche che l’inibizione dell’attività degli osteoclasti contribuisce all’inibizione del riassorbimento osseo. Negli studi sugli animali, alle dosi raccomandate per il trattamento dell’ipercalcemia, Aredia inibisce il riassorbimento osseo apparentemente senza inibire la formazione e la mineralizzazione dell’osso. Di rilevanza per il trattamento dell’ipercalcemia di malignità è la scoperta che Aredia inibisce il riassorbimento osseo accelerato che risulta dall’iperattività degli osteoclasti indotta da vari tumori negli studi sugli animali.
Farmacocinetica
A pazienti malati di cancro (n=24) che avevano minimo o nessun coinvolgimento osseo è stata data un’infusione endovenosa di 30, 60, o 90 mg di Aredia in 4 ore e 90 mg di Aredia in 24 ore (Tabella 1).
Distribuzione
La ritenzione corporea media ± SD di pamidronato è stata calcolata al 54 ± 16% della dose in 120 ore.
Metabolismo
Pamidronato non viene metabolizzato e viene eliminato esclusivamente per escrezione renale.
Escrezione
Dopo la somministrazione di 30, 60 e 90 mg di Aredia in 4 ore, e 90 mg di Aredia in 24 ore, una media complessiva ± SD del 46 ± 16% del farmaco è stato escreto invariato nelle urine entro 120 ore. L’escrezione urinaria cumulativa era linearmente correlata alla dose. L’emivita di eliminazione media ± SD è di 28 ± 7 ore. La clearance totale e renale media ± SD del pamidronato era 107 ± 50 mL/min e 49 ± 28 mL/min, rispettivamente. Il tasso di eliminazione dall’osso non è stato determinato.
Popolazioni speciali
Non ci sono dati disponibili sugli effetti di età, sesso o razza sulla farmacocinetica del pamidronato.
Pediatrico
Pamidronato non è etichettato per l’uso nella popolazione pediatrica.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di pamidronato è stata studiata in pazienti con cancro (n=19) con normale e vari gradi di insufficienza renale. Ogni paziente ha ricevuto una singola dose di 90 mg di Aredia infusa in 4 ore. La clearance renale del pamidronato nei pazienti è risultata strettamente correlata alla clearance della creatinina (vedi Figura 1). Una tendenza verso una percentuale più bassa di farmaco escreto invariato nelle urine è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale. Le esperienze avverse osservate non sono risultate correlate ai cambiamenti nella clearance renale del pamidronato. Data la dose raccomandata, 90 mg infusi in 4 ore, non si prevede un eccessivo accumulo di pamidronato nei pazienti con insufficienza renale se Aredia viene somministrato su base mensile.
Figura 1: clearance renale del pamidronato come funzione della clearance della creatinina in pazienti con funzione renale normale e compromessa. Le linee sono la linea di previsione media e gli intervalli di confidenza al 95%.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica del pamidronato è stata studiata in pazienti maschi con cancro a rischio di metastasi ossee con funzione epatica normale (n=6) e disfunzione epatica lieve o moderata (n=7). Ogni paziente ha ricevuto una singola dose da 90 mg di Aredia infusa in 4 ore. Anche se c’era una differenza statisticamente significativa nella farmacocinetica tra i pazienti con funzione epatica normale e compromessa, la differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. I pazienti con compromissione epatica hanno esibito valori medi di AUC (53%) e Cmax (29%) più alti, e una clearance plasmatica ridotta (33%). Tuttavia, il pamidronato è stato ancora rapidamente eliminato dal plasma. I livelli del farmaco non erano rilevabili nei pazienti da 12 a 36 ore dopo l’infusione del farmaco. Poiché Aredia viene somministrato su base mensile, non è previsto l’accumulo di farmaco. Nessun cambiamento nel regime di dosaggio di Aredia è raccomandato per i pazienti con funzione epatica anormale da lieve a moderata. Aredia non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.
Interazioni farmaco-farmaco
Non ci sono dati farmacocinetici umani per interazioni farmacologiche con Aredia.
Tabella 1: Media (SD, CV%) Parametri farmacocinetici del pamidronato in pazienti con cancro (n=6 per ogni gruppo)
| Dose (velocità di infusione) |
Concentrazione massima (µg/mL) |
Percentuale della dose escreta nelle urine |
Clearance totale (mL/min) |
Clearance renale (mL/min) |
| 30 mg (4 ore) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 ore) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 ore) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 ore) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Dopo la somministrazione endovenosa di pamidronato radiomarcato nei ratti, circa il 50%-60% del composto è stato rapidamente assorbito dall’osso e lentamente eliminato dal corpo dai reni. Nei ratti a cui sono state somministrate iniezioni in bolo da 10 mg/kg di Aredia radiomarcato, circa il 30% del composto è stato trovato nel fegato poco dopo la somministrazione ed è stato poi ridistribuito all’osso o eliminato dai reni nel corso di 24-48 ore. Studi su ratti iniettati con Aredia radiomarcato hanno mostrato che il composto è stato rapidamente eliminato dalla circolazione e assorbito principalmente da ossa, fegato, milza, denti e cartilagine tracheale. La radioattività è stata eliminata dalla maggior parte dei tessuti molli entro 1-4 giorni; era rilevabile nel fegato e nella milza per 1 e 3 mesi, rispettivamente; ed è rimasta elevata nelle ossa, nella trachea e nei denti per 6 mesi dopo la somministrazione. L’assorbimento osseo si è verificato preferibilmente in aree di alto turnover osseo. La fase terminale dell’emivita di eliminazione nell’osso è stata stimata a circa 300 giorni.
Farmacodinamica
Si è notato che i livelli di fosfato nel siero diminuiscono dopo la somministrazione di Aredia, presumibilmente a causa della diminuzione del rilascio di fosfato dall’osso e dell’escrezione renale aumentata quando i livelli di ormone paratiroideo, che sono di solito soppressi nell’ipercalcemia associata a malignità, ritornano verso il normale. La terapia a base di fosfato è stata somministrata nel 30% dei pazienti in risposta a una diminuzione dei livelli di fosfato nel siero. I livelli di fosfato di solito tornano verso la normalità entro 7-10 giorni.
I rapporti urinari calcio/creatinina e idrossiprolina/creatinina diminuiscono e di solito tornano entro o sotto la normalità dopo il trattamento con Aredia. Questi cambiamenti si verificano entro la prima settimana dopo il trattamento, così come le diminuzioni dei livelli di calcio nel siero, e sono coerenti con un’azione farmacologica antiriassorbente.
Ipercalcemia di malignità
Iperattività osteoclastica con conseguente eccessivo riassorbimento osseo è il derangement patofisiologico sottostante nella malattia ossea metastatica e ipercalcemia di malignità. L’eccessivo rilascio di calcio nel sangue quando l’osso viene riassorbito provoca poliuria e disturbi gastrointestinali, con progressiva disidratazione e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. Questo, a sua volta, provoca un aumento del riassorbimento renale del calcio, instaurando un ciclo di peggioramento dell’ipercalcemia sistemica. La correzione dell’eccessivo riassorbimento osseo e un’adeguata somministrazione di liquidi per correggere i deficit di volume sono quindi essenziali per la gestione dell’ipercalcemia.
La maggior parte dei casi di ipercalcemia associata a una neoplasia si verifica in pazienti che hanno il cancro al seno; tumori a cellule squamose del polmone o della testa e del collo; carcinoma a cellule renali; e alcuni tumori maligni ematologici, come il mieloma multiplo e alcuni tipi di linfomi. Alcune neoplasie meno comuni, compresi i tumori che producono peptidi intestinali vasoattivi e il colangiocarcinoma, hanno un’alta incidenza di ipercalcemia come complicazione metabolica. I pazienti che hanno ipercalcemia di malignità possono generalmente essere divisi in due gruppi, secondo il meccanismo fisiopatologico coinvolto.
Nell’ipercalcemia umorale, gli osteoclasti sono attivati e il riassorbimento osseo è stimolato da fattori come la proteina legata all’ormone paratiroideo, che sono elaborati dal tumore e circolano sistematicamente. L’ipercalcemia umorale si verifica di solito nei tumori maligni a cellule squamose del polmone o della testa e del collo o nei tumori genitourinari come il carcinoma a cellule renali o il cancro ovarico. Le metastasi scheletriche possono essere assenti o minime in questi pazienti.
L’invasione estensiva dell’osso da parte delle cellule tumorali può anche provocare ipercalcemia a causa dei prodotti tumorali locali che stimolano il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. I tumori comunemente associati all’ipercalcemia localmente mediata includono il cancro al seno e il mieloma multiplo.
I livelli sierici totali di calcio nei pazienti che hanno ipercalcemia di malignità possono non riflettere la gravità dell’ipercalcemia, poiché l’ipoalbuminemia concomitante è comunemente presente. Idealmente, i livelli di calcio ionizzato dovrebbero essere utilizzati per diagnosticare e seguire le condizioni ipercalcemiche; tuttavia, questi non sono comunemente o rapidamente disponibili in molte situazioni cliniche. Pertanto, l’aggiustamento del valore del calcio sierico totale per le differenze nei livelli di albumina è spesso usato al posto della misurazione del calcio ionizzato; diversi nomogrammi sono in uso per questo tipo di calcolo (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Sperimentazioni cliniche
In uno studio clinico in doppio cieco, 52 pazienti con ipercalcemia da neoplasia sono stati arruolati per ricevere 30 mg, 60 mg o 90 mg di Aredia come singola infusione endovenosa di 24 ore se i loro livelli di calcio sierico corretto erano ≥ 12.0 mg/dL dopo 48 ore di idratazione salina.
Il calcio sierico medio corretto al basale per i gruppi da 30 mg, 60 mg e 90 mg era di 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL e 13,3 mg/dL, rispettivamente.
La maggior parte dei pazienti (64%) aveva una diminuzione dei livelli di calcio sierico corretto con albumina entro 24 ore dall’inizio del trattamento. I livelli medi di calcio sierico corretti nei giorni 2-7 dopo l’inizio del trattamento con Aredia erano significativamente ridotti dal basale in tutti e tre i gruppi di dosaggio. Di conseguenza, entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con Aredia, il 40%, il 61% e il 100% dei pazienti che ricevevano rispettivamente 30 mg, 60 mg e 90 mg di Aredia avevano livelli sierici di calcio corretti normali. Molti pazienti (33%-53%) nei gruppi di dosaggio da 60 mg e 90 mg hanno continuato ad avere livelli sierici di calcio normali-corretti, o una risposta parziale ( diminuzione ≥ 15% del calcio sierico corretto dal basale), al giorno 14.
In un secondo studio clinico controllato in doppio cieco, 65 pazienti oncologici che avevano livelli sierici di calcio corretti di ≥ 12.0 mg/dL dopo almeno 24 ore di idratazione salina sono stati randomizzati a ricevere 60 mg di Aredia come singola infusione endovenosa di 24 ore o 7,5 mg/kg di etidronato disodico come infusione endovenosa di 2 ore al giorno per 3 giorni. Trenta pazienti sono stati randomizzati a ricevere Aredia e 35 a ricevere etidronato disodico.
Il calcio medio sierico corretto al basale per i gruppi Aredia 60 mg e etidronato disodico erano 14. 6 mg/dl e 13.8 mg/dl.6 mg/dL e 13.8 mg/dL, rispettivamente.
Al settimo giorno, il 70% dei pazienti nel gruppo Aredia e il 41% dei pazienti nel gruppo etidronato disodico avevano livelli di calcio sierico corretti normali (P < 0.05). Quando sono stati inclusi anche i rispondenti parziali (diminuzione ≥ 15% del calcio sierico dal basale), i tassi di risposta sono stati del 97% per il gruppo Aredia e del 65% per il gruppo etidronato disodico (P < 0,01). Il calcio sierico medio corretto per i gruppi Aredia ed etidronato disodico è diminuito dai valori basali a 10,4 e 11,2 mg/dl, rispettivamente, il giorno 7. Al giorno 14, il 43% dei pazienti nel gruppo Aredia e il 18% dei pazienti nel gruppo etidronato disodico avevano ancora livelli di calcio sierico corretti normali, o il mantenimento di una risposta parziale. Per i rispondenti nei gruppi Aredia ed etidronato disodico, la durata mediana della risposta era simile (7 e 5 giorni, rispettivamente). Il corso temporale dell’effetto sul calcio sierico corretto è riassunto nella seguente tabella.
Cambiamento del calcio sierico corretto in base al tempo dall’inizio del trattamento
| Tempo (ore) | Cambiamento medio dal basale nel calcio sierico corretto (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronato disodico | P-Valore1 | |
| Linea di base | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Confronto tra i gruppi di trattamento | |||
In un terzo studio multicentrico, randomizzato, parallelo in doppio cieco, un gruppo di 69 pazienti oncologici con ipercalcemia è stato arruolato per ricevere 60 mg di Aredia come infusione di 4 o 24 ore, che è stato confrontato con un gruppo di trattamento salino. I pazienti che avevano un livello di calcio sierico corretto di ≥ 12,0 mg/dL dopo 24 ore di idratazione salina erano idonei per questo studio.
I livelli medi di calcio sierico corretti al basale per Aredia 60 mg in infusione di 4 ore, Aredia 60 mg in infusione di 24 ore e infusione salina erano 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL e 13,7 mg/dL, rispettivamente.
Entro il 7° giorno dall’inizio del trattamento, il 78%, il 61% e il 22% dei pazienti avevano livelli di calcio nel siero corretti normalmente per l’infusione di 4 ore da 60 mg, l’infusione di 24 ore da 60 mg e l’infusione salina, rispettivamente. Al giorno 14, il 39% dei pazienti nel gruppo Aredia 60-mg in infusione di 4 ore e il 26% dei pazienti nel gruppo Aredia 60-mg in infusione di 24 ore avevano livelli sierici di calcio normali-corretti o il mantenimento di una risposta parziale.
Per i responders, la durata mediana delle risposte complete era di 4 giorni e di 6.5 giorni per Aredia 60-mg infusione di 4 ore e Aredia 60-mg infusione di 24 ore, rispettivamente.
In tutti e tre gli studi, i pazienti trattati con Aredia hanno avuto tassi di risposta simili in presenza o assenza di metastasi ossee. La somministrazione concomitante di furosemide non ha influenzato i tassi di risposta.
Trentadue pazienti che avevano ipercalcemia ricorrente o refrattaria di malignità hanno ricevuto un secondo ciclo di 60 mg di Aredia in un periodo di 4 o 24 ore. Di questi, il 41% ha mostrato una risposta completa e il 16% ha mostrato una risposta parziale al ritiro, e questi rispondenti avevano circa un calo di 3 mg/dL nei livelli medi di calcio sierico corretto 7 giorni dopo il ritiro.
In un quarto studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, 103 pazienti con cancro e ipercalcemia (calcio sierico corretto ≥ 12,0 mg/dL) hanno ricevuto 90 mg di Aredia come infusione di 2 ore. Il calcio sierico medio corretto al basale era di 14,0 mg/dl. Ai pazienti non è stato richiesto di ricevere idratazione per via endovenosa prima della somministrazione del farmaco, ma tutti i soggetti hanno ricevuto almeno 500 mL di idratazione salina per via endovenosa in concomitanza con l’infusione di pamidronato. Il giorno 10 dopo l’infusione del farmaco, il 70% dei pazienti aveva livelli di calcio sierico corretti normali ( < 10.8 mg/dL).
Malattia di Paget
La malattia di Paget dell’osso (osteite deformans) è una malattia idiopatica caratterizzata da aree croniche e focali di distruzione ossea complicate da una concomitante eccessiva riparazione ossea, che colpisce una o più ossa. Questi cambiamenti si traducono in ossa ispessite ma indebolite che possono fratturarsi o piegarsi sotto stress. Segni e sintomi possono essere dolore osseo, deformità, fratture, disturbi neurologici derivanti dall’intrappolamento dei nervi cranici e spinali e dalla compressione del midollo spinale e del tronco cerebrale, aumento della portata cardiaca all’osso coinvolto, aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina (che riflette l’aumento della formazione ossea) e/o l’escrezione di idrossiprolina nelle urine (che riflette l’aumento del riassorbimento osseo).
Sperimentazioni cliniche
In uno studio clinico in doppio cieco, 64 pazienti con malattia di Paget dell’osso da moderata a grave sono stati arruolati per ricevere 5 mg, 15 mg o 30 mg di Aredia come singola infusione di 4 ore in 3 giorni consecutivi, per dosi totali di 15 mg, 45 mg e 90 mg di Aredia.
I livelli medi di fosfatasi alcalina nel siero al basale erano 1.409 U/L, 983 U/L e 1.085 U/L, e i rapporti medi di idrossiprolina/creatinina nelle urine al basale erano 0.25, 0.19 e 0.19 per i gruppi da 15 mg, 45 mg e 90 mg, rispettivamente.
Gli effetti di Aredia sulla fosfatasi alcalina del siero (SAP) e sui rapporti idrossiprolina/creatinina nelle urine (UOHP/C) sono riassunti nella seguente tabella.
Percentuale di pazienti con significative diminuzioni % in SAP e UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| % Diminuzione | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
Le diminuzioni percentuali massime mediane dal basale della fosfatasi alcalina nel siero e dei rapporti idrossiprolina/creatinina nelle urine erano del 25%, 41%, e 57%, e 25%, 47%, e 61% per i gruppi 15-mg, 45-mg, e 90-mg, rispettivamente. Il tempo mediano di risposta ( diminuzione ≥ 50%) per la fosfatasi alcalina sierica è stato di circa 1 mese per il gruppo da 90 mg, e la durata della risposta variava da 1 a 372 giorni.
Nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento, o cambiamenti statisticamente significativi dal basale sono stati osservati per la risposta al dolore osseo, mobilità, e valutazione globale nei gruppi da 45 mg e 90 mg. Il miglioramento delle lesioni radiologiche si è verificato in alcuni pazienti nel gruppo da 90 mg.
Ventiquattro pazienti che avevano la malattia di Paget sono stati trattati nuovamente con 90 mg di Aredia. Di questi, il 44% ha avuto una diminuzione ≥ 50% della fosfatasi alcalina nel siero dal basale dopo il trattamento, e il 39% ha avuto una diminuzione ≥ 50% del rapporto idrossiprolina/creatinina nelle urine dal basale dopo il trattamento.
Metastasi ossee osteolitiche del cancro al seno e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo
Le metastasi ossee osteolitiche si verificano comunemente in pazienti con mieloma multiplo o cancro al seno. Questi tumori dimostrano un fenomeno noto come osteotropismo, cioè possiedono una straordinaria affinità per l’osso. La distribuzione delle metastasi ossee osteolitiche in questi tumori è prevalentemente nello scheletro assiale, in particolare la colonna vertebrale, il bacino e le costole, piuttosto che lo scheletro appendicolare, anche se le lesioni nel femore prossimale e nell’omero non sono rare. Questa distribuzione è simile a quella del midollo osseo rosso, in cui il lento flusso sanguigno probabilmente aiuta l’attaccamento delle cellule metastatiche. Il rapporto superficie-volume dell’osso trabecolare è molto più alto di quello dell’osso corticale, e quindi i processi patologici tendono a verificarsi in modo più florido nell’osso trabecolare che nei siti del tessuto corticale.
Questi cambiamenti ossei possono risultare in pazienti che hanno prove di distruzione scheletrica osteolitica che porta a grave dolore osseo che richiede o radioterapia o analgesici narcotici (o entrambi) per il sollievo sintomatico. Questi cambiamenti causano anche fratture patologiche dell’osso sia nello scheletro assiale che in quello appendicolare. Le fratture scheletriche assiali dei corpi vertebrali possono portare alla compressione del midollo spinale o al collasso del corpo vertebrale con complicazioni neurologiche significative. Inoltre, i pazienti possono sperimentare episodi di ipercalcemia.
Sperimentazioni cliniche
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, 392 pazienti con mieloma multiplo avanzato sono stati arruolati per ricevere Aredia o placebo in aggiunta alla loro sottostante terapia antimieloma per determinare l’effetto di Aredia sul verificarsi di eventi legati allo scheletro (SRE). Gli SRE sono stati definiti come episodi di fratture patologiche, radioterapia alle ossa, chirurgia alle ossa e compressione del midollo spinale. I pazienti hanno ricevuto 90 mg di Aredia o placebo come infusione endovenosa mensile di 4 ore per 9 mesi. Dei 392 pazienti, 377 erano valutabili per l’efficacia (196 Aredia, 181 placebo). La proporzione di pazienti che sviluppavano qualsiasi SRE era significativamente più piccola nel gruppo Aredia (24% vs 41%, PO.001), e il tasso medio di morbilità scheletrica (#SRE/anno) era significativamente più piccolo per i pazienti Aredia che per i pazienti placebo (media: 1.1 vs 2.1, P < .02). I tempi alla prima occorrenza di SRE, frattura patologica e radiazione all’osso erano significativamente più lunghi nel gruppo Aredia (P=.001, .006 e .046, rispettivamente). Inoltre, un minor numero di pazienti Aredia ha subito una frattura patologica (17% vs 30%, P=.004) o ha avuto bisogno di radiazioni alle ossa (14% vs 22%, P=.049).
Inoltre, le diminuzioni dei punteggi del dolore dal basale si sono verificate all’ultima misurazione per quei pazienti Aredia con dolore al basale (P=.026) ma non nel gruppo placebo. All’ultima misurazione, un peggioramento dal basale è stato osservato nel gruppo placebo per la qualità Spitzer della variabile di vita (P < .001) e il performance status ECOG (P < .011) mentre non c’è stato alcun deterioramento significativo dal basale in questi parametri osservati nei pazienti trattati con Aredia.*
Dopo 21 mesi, la proporzione di pazienti che hanno sperimentato qualsiasi evento scheletrico è rimasta significativamente inferiore nel gruppo Aredia rispetto al gruppo placebo (P=.015). Inoltre, il tasso medio di morbilità scheletrica (#SRE/anno) era 1,3 vs 2,2 per i pazienti Aredia vs pazienti placebo (P=.008), e il tempo alla prima SRE era significativamente più lungo nel gruppo Aredia rispetto al placebo (P=.016). Un minor numero di pazienti Aredia ha subito fratture vertebrali patologiche (16% vs 27%, P=.005). La sopravvivenza di tutti i pazienti non era diversa tra i gruppi di trattamento.
Due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo hanno confrontato la sicurezza e l’efficacia di 90 mg di Aredia infusi in 2 ore ogni 3 o 4 settimane per 24 mesi con quella del placebo nella prevenzione delle SRE in pazienti con cancro al seno con metastasi ossee osteolitiche che avevano una o più metastasi prevalentemente litiche di almeno 1 cm di diametro: uno in pazienti in trattamento con chemioterapia antmeoplastica e il secondo in pazienti in trattamento con terapia antineoplastica ormonale all’ingresso dello studio.
382 pazienti sottoposti a chemioterapia sono stati randomizzati, 185 a Aredia e 197 a placebo. 372 pazienti che ricevono la terapia ormonale sono stati randomizzati, 182 a Aredia e 190 al placebo. Tutti i pazienti tranne tre erano valutabili per l’efficacia. I pazienti sono stati seguiti per 24 mesi di terapia o fino a quando sono usciti dallo studio. La durata mediana del follow-up è stata di 13 mesi nei pazienti sottoposti a chemioterapia e di 17 mesi nei pazienti sottoposti a terapia ormonale. Il 25% dei pazienti nello studio di chemioterapia e il 37% dei pazienti nello studio di terapia ormonale hanno ricevuto Aredia per 24 mesi. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella sottostante:
| Pazienti con cancro al seno che ricevono chemioterapia |
Pazienti con cancro al seno che ricevono terapia ormonale |
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| Qualsiasi SRE | Radiazioni | Fratture | Qualsiasi SRE | Radiazioni | Fratture | |||||||
| A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 |
| Tasso di morbilità scheletrica (#SRE/anno) Media |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 1.6 | 2.2 |
| P-Valore | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||
| Proporzione di pazienti che hanno un SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||
| Tempo mediano alla SRE (mesi) | 13.9 | 7.0 | NR** | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.8 |
| P-Value | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||
| †Frazioni e radiazioni alle ossa erano due dei diversi endpoint secondari. La significatività statistica di queste analisi può essere sovrastimata poiché sono state effettuate numerose analisi. **NR = Non raggiunto. |
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La risposta delle lesioni ossee è stata valutata radiograficamente al basale e a 3, 6 e 12 mesi. Il tasso di risposta completa + parziale era del 33% nei pazienti Aredia e del 18% nei pazienti placebo trattati con chemioterapia (P=.001). Nessuna differenza è stata vista tra Aredia e placebo nei pazienti trattati ormonalmente.
I punteggi del dolore e dell’analgesia, il performance status ECOG e l’indice di qualità della vita Spitzer sono stati misurati al basale e periodicamente durante gli studi. I cambiamenti dal basale all’ultima misurazione effettuata sono riportati nella tabella seguente:
Modifica media (Δ) dal basale all’ultima misurazione
| Pazienti con cancro al seno che ricevono la chemioterapia |
Pazienti con cancro al seno che ricevono la terapia ormonale |
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| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | |||||
| N | Media Δ | N | Media Δ | P-Valore* | N | Media Δ | N | Media Δ | P-Valore* | |
| Punteggio dolore | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 |
| Punteggio analgesico | 175 | +0.74 | 183 | +1.55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 |
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0.90 | .773 |
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2.05 | .409 |
| La diminuzione del dolore, dei punteggi analgesici e dell’ECOG PS, e l’aumento della QOL di Spitzer indicano un miglioramento dal basale. *La significatività statistica delle analisi di questi endpoint secondari di dolore, qualità della vita e performance status in tutti e tre gli studi può essere sovrastimata poiché sono state effettuate numerose analisi. |
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Tossicologia Animale
In entrambi i ratti e cani, la nefropatia è stata associata alla somministrazione endovenosa (bolo e infusione) di pamidronato.
Due studi di infusione endovenosa di 7 giorni sono stati condotti nel cane dove il pamidronato è stato dato per 1, 4, o 24 ore a dosi di 1-20 mg/kg fino a 7 giorni. Nel primo studio, il composto è stato ben tollerato a 3 mg/kg (1,7 x la più alta dose umana raccomandata per una singola infusione endovenosa) quando somministrato per 4 o 24 ore, ma i risultati renali come elevati livelli di BUN e creatinina e necrosi tubulare renale si è verificato quando 3 mg/kg è stato infuso per 1 ora e a dosi di ≥ 10 mg/kg. Nel secondo studio, è stata osservata una leggera necrosi tubulare renale in 1 maschio a 1 mg/kg quando infuso per 4 ore. Ulteriori risultati hanno incluso livelli elevati di BUN in diversi animali trattati e dilatazione e/o infiammazione tubulare renale a ≥ 1 mg/kg dopo ogni tempo di infusione.
Pamidronato è stato somministrato a ratti a dosi di 2, 6 e 20 mg/kg e a cani a dosi di 2, 4, 6 e 20 mg/kg come infusione di 1 ora, una volta alla settimana, per 3 mesi seguita da un periodo di recupero di 1 mese. Nei ratti, la nefrotossicità è stata osservata a ≥ 6 mg/kg e comprendeva un aumento dei livelli di BUN e creatinina e degenerazione e necrosi tubulare. Questi risultati erano ancora presenti a 20 mg/kg alla fine del periodo di recupero. Nei cani, la moribondità/morte e la tossicità renale si sono verificate a 20 mg/kg così come i risultati renali di elevati livelli di BUN e creatinina a ≥ 6 mg/kg e la degenerazione tubulare renale a ≥ 4 mg/kg. I cambiamenti renali erano parzialmente reversibili a 6 mg/kg. In entrambi gli studi, il livello di dose che non ha prodotto effetti renali avversi è stato considerato 2 mg/kg (1,1 x HRHD per una singola infusione endovenosa).