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EGF è il membro fondatore della famiglia di proteine EGF. I membri di questa famiglia di proteine hanno caratteristiche strutturali e funzionali molto simili. I membri della famiglia EGF hanno almeno un motivo strutturale comune, il dominio EGF, che consiste in sei residui di cisteina conservati che formano tre legami disolfuro. La maggior parte è sintetizzata in forme pro associate alla membrana prima della liberazione per scissione proteolitica. Gli altri membri della famiglia EGF includono HB-EGF, TGF-α, epigen, neureguline, anfiregulina, betacellulina e altri.

Figura1. Proteina EGF

Membri della famiglia EGF

Tabella 1. Prodotti correlati alla famiglia EGF

• Fattore di crescita epidermico (EGF)

Il fattore di crescita epidermico (EGF) stimola la crescita e la differenziazione cellulare legandosi al suo recettore, EGFR. L’EGF umano è una proteina di 6 kDa con 53 residui di aminoacidi e tre legami disolfuro intramolecolari. EGF è stato originariamente descritto come un peptide secreto trovato nelle ghiandole sottomascellari dei topi e nelle urine umane. EGF è stato poi trovato in molti tessuti umani tra cui la ghiandola sottomandibolare e la ghiandola parotide. Inizialmente, l’EGF umano era conosciuto come urogastrone.

• Fattore di crescita EGF-like legato all’eparina (HB-EGF)

Il fattore di crescita EGF-like legato all’eparina (HB-EGF) è un membro della famiglia delle proteine EGF che nell’uomo è codificato dal gene HBEGF. Il fattore di crescita HB-EGF-like è sintetizzato come una glicoproteina mitogena e chemiotattica ancorata alla membrana. Un fattore di crescita epidermico sarà prodotto da monociti e macrofagi, come affinità per l’eparina è chiamato HB-EGF. È stato dimostrato che svolge un ruolo nella guarigione delle ferite, nell’ipertrofia cardiaca e nello sviluppo e nella funzione del cuore.

• Fattore di crescita trasformante alfa (TGF-alfa)

Il fattore di crescita trasformante alfa (TGF-α) è una proteina che negli umani è codificata dal gene TGFA. È un polipeptide mitogeno. La proteina si attiva quando si lega a recettori capaci di attività di protein-chinasi per la segnalazione cellulare. TGF-α è un fattore di crescita trasformante che è un ligando per il recettore del fattore di crescita epidermico, che attiva una via di segnalazione per la proliferazione cellulare, la differenziazione e lo sviluppo. Questa proteina può agire sia come ligando legato alle transmembrane che come ligando solubile. Questo gene è stato associato a molti tipi di cancro, e può anche essere coinvolto in alcuni casi di labiopalatoschisi.

• Amphiregulin (AREG)

Amphiregulin, noto anche come AREG, è una proteina che negli esseri umani è codificata dal gene AREG. È un fattore di crescita autocrino e un mitogeno per astrociti, cellule di Schwann, fibroblasti. È legato al fattore di crescita epidermico (EGF) e al fattore di crescita trasformante alfa (TGF-alfa). Questa proteina interagisce con il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) per promuovere la crescita delle cellule epiteliali normali.

• Epiregulin (EREG)

Epiregulin consiste di 46 residui di aminoacidi. La sua struttura secondaria contiene circa il 30% di β-sheet nel filamento. Alcuni dei residui formano loop e curve a causa del legame a idrogeno. La percentuale di β-sheet nell’epiregulina dipende dal dominio e dalle strutture secondarie che occupano. Le molecole polimeriche dell’epiregulina hanno il peso di formula di 5280,1 g/mol con un polipeptide (L), un tipo di polimero. L’epiregulina può funzionare come un ligando del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), così come un ligando della maggior parte dei membri della famiglia ERBB (v-erb-b2 oncogene homolog) dei recettori tirosin-chinasici.

• Epigen (EPGN)

Epigen conosciuto anche come mitogeno epiteliale è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene EPGN. I membri di questa famiglia sono ligandi per il recettore del fattore di crescita epidermico e svolgono un ruolo nella sopravvivenza, proliferazione e migrazione delle cellule. Questa proteina è stata segnalata per avere un’alta attività mitogenica ma una bassa affinità per il suo recettore. L’espressione di questa trascrizione e proteina è stata riportata in campioni di cancro del seno, della vescica e della prostata.

• Betacellulina (BTC)

Betacellulina è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene BTC situato sul cromosoma 4 al locus 4q13-q21. Viene sintetizzata principalmente come precursore transmembrana, che viene poi trasformato in molecola matura da eventi proteolitici. Questa proteina è un ligando per il recettore EGF. BTC è sintetizzata in una vasta gamma di tessuti adulti e in molte cellule coltivate, comprese le cellule muscolari lisce e le cellule epiteliali. La sequenza aminoacidica del mBTC maturo è dell’82,5%, identica a quella del BTC umano (hBTC), ed entrambi mostrano una significativa somiglianza generale con altri membri della famiglia EGF.

• Neureguline

Le neureguline o neuroreguline sono una famiglia di quattro proteine strutturalmente correlate che fanno parte della famiglia delle proteine EGF. Queste proteine hanno dimostrato di avere diverse funzioni nello sviluppo del sistema nervoso e svolgono molteplici ruoli essenziali nell’embriogenesi dei vertebrati, tra cui: lo sviluppo cardiaco, la differenziazione delle cellule di Schwann e degli oligodendrociti, alcuni aspetti dello sviluppo neuronale e la formazione delle sinapsi neuromuscolari.

Funzioni cellulari

I membri della famiglia EGF sono meglio conosciuti per la loro capacità di stimolare la crescita e la proliferazione cellulare e sono importanti per molti processi di sviluppo tra cui la promozione della mitogenesi e la differenziazione delle cellule mesenchimali ed epiteliali. EGF può anche fermare il sanguinamento e accelerare la guarigione delle ferite della pelle e delle mucose, alleviare l’infiammazione, alleviare il dolore e prevenire le ulcere. La stabilità di EGF è eccellente. Non è facile perdere il flusso a temperatura normale. Può formare un buon effetto di coordinamento con vari enzimi nel corpo umano. L’EGF originale è stato utilizzato principalmente in campo medico, principalmente utilizzato per promuovere la riparazione e la rigenerazione dell’epidermide danneggiata, come ustioni e scottature.

Ruolo nella malattia

Fattore di crescita epidermico umano ricombinante, è usato per trattare le ulcere del piede diabetico. Può essere somministrato tramite iniezione nel sito della ferita, o può essere usato topicamente. Prove provvisorie mostrano una migliore guarigione della ferita. L’EGF è usato per modificare le impalcature sintetiche per la produzione di innesti bioingegnerizzati mediante metodi di elettrofiltraggio in emulsione o di modifica della superficie. L’EGF gioca un ruolo potenziatore sulla differenziazione osteogenica delle cellule staminali della polpa dentaria (DPSCs) perché è capace di aumentare la mineralizzazione della matrice extracellulare. Una bassa concentrazione di EGF (10 ng/ml) è sufficiente per indurre cambiamenti morfologici e fenotipici. Questi dati suggeriscono che le DPSC in combinazione con EGF potrebbero essere una terapia efficace basata su cellule staminali per applicazioni di ingegneria del tessuto osseo in parodontologia e implantologia orale. È stato dimostrato che l’HB-EGF svolge un ruolo nella guarigione delle ferite, nell’ipertrofia cardiaca e nello sviluppo e nella funzione del cuore.