Approcci basati sull’evidenza alla gestione della nausea e del vomito nella prima gravidanza

Terapie farmacologiche

Diverse categorie di farmaci, da soli o in combinazione, sono usati per trattare la NVP. Le categorie di farmaci, basate su diversi meccanismi d’azione (Figura 3), includono vitamine, antistaminici, anticolinergici, antagonisti della dopamina, fenotiazine (che antagonizzano il recettore della dopamina nel SNC), butirofenoni, antagonisti della serotonina e corticosteroidi. Le dosi e gli orari comuni sono elencati nella tabella 1. Tutti i farmaci devono essere valutati sia per la sicurezza che per l’efficacia prima di essere raccomandati per l’uso nella pratica clinica e sono presentati qui nell’ordine usuale di utilizzo nella pratica clinica. La US Food and Drug Administration (FDA) classifica i farmaci in base alle prove di sicurezza in gravidanza; queste valutazioni sono riassunte nella Tabella 2. Poiché la vitamina B6 è spesso usata da sola o in aggiunta ad altre terapie farmacologiche, viene rivista per prima.

Vitamina B6

La piridossina (vitamina B6), una vitamina idrosolubile e coenzima essenziale nella via del metabolismo dei folati, è stata citata per la prima volta nel 1942 per il trattamento della PCN. Il meccanismo d’azione di come la piridossina influenzi la nausea è sconosciuto. Nessun rischio teratogeno è stato associato all’uso della piridossina ed è considerata dalla FDA Categoria Gravidanza A. Due RCT hanno trovato che l’uso regolare della piridossina è efficace nel diminuire la gravità della nausea ma non ha effetto sulla frequenza degli episodi di vomito. Vutyvanich et al. hanno confrontato gli effetti di una dose di 25 mg al giorno di piridossina con il placebo (N = 336) e hanno scoperto che dopo 5 giorni di terapia, i punteggi medi della nausea erano più bassi nelle donne del gruppo di intervento (2.9 ± 2.2 contro 2.0 ± 2.7, rispettivamente; P =.008), ma non c’erano differenze nel numero di episodi di vomito. Sahakian et al. hanno randomizzato 59 donne a una dose di 75 mg di piridossina al giorno rispetto al placebo e hanno confrontato la gravità della nausea su una scala analogica visiva dopo 72 ore di terapia. Le donne del gruppo di intervento che hanno riportato una nausea grave al pretrattamento hanno riportato una nausea meno intensa rispetto a quelle che hanno preso un placebo (differenza media nel punteggio della nausea, 4,3 ± 2,1 contro 1,8 ± 2,2; P ≤.01), ma non c’era una differenza significativa nei punteggi della nausea per le donne che hanno riportato una nausea moderata o lieve all’inizio dello studio. Questo studio ha anche trovato una diminuzione significativa del vomito nelle donne che hanno preso la piridossina rispetto a quelle che hanno preso il placebo (numero di donne che ancora vomitano a 72 ore, 8 su 31 contro 15 su 28; P ≤.05). La piridossina come terapia singola è quindi utile per diminuire la gravità della nausea e può avere un effetto lieve sul vomito. Il beneficio terapeutico della piridossina è probabilmente correlato alla dose.

La dose efficace di piridossina per il trattamento della NVP sulla base delle dosi utilizzate negli studi fatti finora è da 30 a 75 mg al giorno, che è superiore alla dose giornaliera raccomandata per le donne in gravidanza o in allattamento (1,9 e 2,0 mg, rispettivamente). Anche se non ci sono state indagini dirette su larga scala sulla sicurezza della piridossina da sola, la vitamina era un ingrediente di un farmaco chiamato Bendectin, e ampie valutazioni di quel farmaco non hanno mostrato prove di teratogenesi. Questi studi hanno indicato che dosi di piridossina fino a 40 mg al giorno sono sicure. Studi più recenti su dosi di piridossina fino a 75 mg non hanno mostrato alcuna prova di teratogenesi, ma le dimensioni del campione erano troppo piccole per affrontare definitivamente la possibilità di teratogenesi. È stato dimostrato che la piridossina può causare problemi neurologici negli adulti se assunta in dosi eccessive. La determinazione della dose ottimale in gravidanza è ancora necessaria.

Antistaminici

Gli antistaminici bloccano i recettori dell’istamina sia nel sistema vestibolare (recettori H1) che nella zona di attivazione dei chemorecettori (recettori H2). Questi agenti sono la terapia farmacologica di prima linea più usata per le donne che hanno NVP. La difenidramina (Benadryl) e la doxilamina (compresse Unisom) possono essere ottenute senza prescrizione medica. Ci sono stati più di 20 studi controllati su vari antistaminici e, curiosamente, le donne che sono esposte ad antistaminici nel primo trimestre di gravidanza hanno un rischio leggermente inferiore di malformazioni maggiori e minori rispetto alle donne che non sono state esposte ad antistaminici durante la gravidanza (OR, 0.76; 95% CI, 0.60-0.94).

I dati raccolti da 7 RCT che hanno valutato l’efficacia di vari antistaminici hanno trovato che riducono significativamente il vomito (rischio relativo = 0,34; 95% CI, 0,27-0,43), ma gli studi hanno utilizzato diversi antistaminici con dosi diverse, quindi non è chiaro quale regime sia il più efficace sulla base degli studi. In sintesi, sebbene gli antistaminici siano sicuri ed efficaci, la loro utilità è limitata da un profilo di effetti collaterali avversi. Poiché gli antistaminici causano spesso sonnolenza, molte donne non possono o non vogliono prendere questi farmaci per tutto il giorno. Non ci sono studi finora che abbiano valutato la sicurezza o l’efficacia degli antistaminici non sedativi (ad es, loratadina, cetirizina o fexofenadina) per il trattamento della NVP.

Anticolinergici

Anche se la scopolamina è stata ampiamente usata per trattare la cinetosi in persone non incinte ed è stata recentemente trovata utile per ridurre la nausea dopo il parto cesareo, non è stata studiata per la sua efficacia o sicurezza nel trattamento della NVP. Tuttavia, uno studio epidemiologico sugli effetti teratogeni dei farmaci ha notato l’esposizione alla scopolamina nel primo trimestre in 309 donne senza evidenza di effetti teratogeni. L’unico farmaco anticolinergico usato per trattare la NVP è stata la diciclomina (Bentyl), che viene discussa in seguito nella storia del Bendectin.

Bendectin

Bendectin, una combinazione di diciclomina, doxilamina succinato, e piridossina cloridrato, è stato approvato dalla FDA per il trattamento della NVP e introdotto sul mercato statunitense nel 1956. Nel 1976, la diciclomina fu rimossa perché gli studi trovarono che non aveva alcun effetto/efficacia indipendente, e Bendectin fu riformulato per contenere 10 mg di doxilamina e 10 mg di piridossina in una formulazione che veniva assunta da tre a quattro volte al giorno. Il Bendectin fu usato dal 25% al 30% delle donne incinte negli Stati Uniti fino agli anni ’70. All’inizio degli anni ’80, si sono verificate cause legali che affermavano che il Bendectin ha causato effetti teratogeni, seguite da una vasta copertura mediatica. Il farmaco è stato volontariamente rimosso dal mercato statunitense nel giugno del 1983 dal produttore. Nonostante la rimozione dal mercato statunitense, la stessa formulazione di Bendectin è commercializzata con diversi nomi di marca e continua ad essere usata in Europa e Canada.

Questa è una storia sfortunata, perché Bendectin ha dimostrato di essere sia sicura che efficace. In analisi riassuntive, il RR raggruppato per la malformazione fetale è 0,98 (95% CI, 0,93-1,02), e l’efficacia della Bendectina nel trattamento della NVP (riassumendo 2 RCT) ha un RR di 0,53 (95% CI, 0,41-0,68). Kutcher et al. hanno confrontato la prevalenza delle vendite di Bendectin con i difetti alla nascita e i tassi di ospedalizzazione per la HG in un periodo di 20 anni (1974-1994) e hanno scoperto che quando la Bendectin è stata ritirata dal mercato, i tassi di difetti alla nascita sono rimasti invariati ma i tassi di ospedalizzazione per la HG sono aumentati drasticamente (Figura 4). Nel 1999, la FDA ha emesso una dichiarazione consultiva affermando che la Bendectin non è stata rimossa dal mercato perché non sicura o inefficace e ha invitato le aziende a ripresentare domande per formulazioni simili. Tuttavia, nessuna casa farmaceutica ha presentato una nuova richiesta di farmaco fino ad oggi.

Gli ingredienti che erano nel Bendectin sono disponibili al banco negli Stati Uniti. Le donne possono ottenere doxylamine (Unisom SleepTabs) in compresse da 25 mg e vitamina B6 in compresse da 25 o 50 mg (si noti che Unisom SleepGels contiene difenidramina, non doxylamine). Ci sono vari regimi di dosaggio possibili, nessuno dei quali è stato studiato in profondità. La formulazione originale di Bendectin era di 10 mg di piridossina e 10 mg di doxylamine combinati in una singola compressa che poteva essere presa fino a 4 volte al giorno. Questo dosaggio può essere approssimato utilizzando metà di una compressa di doxilamina due volte durante il giorno e 1 compressa di doxilamina di notte, con una compressa da 25 mg di piridossina (vitamina B6) 3 volte al giorno. Poiché gli studi sull’efficacia della piridossina hanno usato 25 mg 3 volte al giorno per un totale di 75 mg al giorno, si può usare una compressa da 25 mg o una compressa da 50 mg rotta a metà. Uno studio sulla formulazione canadese di Bendectin ha trovato che le donne che prendono dosi subottimali hanno livelli più alti di nausea. In questo studio, 40 mg di piridossina con 40 mg di doxilamina al giorno era il regime di dosaggio ottimale per il trattamento di NVP da lieve a moderato.

Antagonisti della dopamina

Fenotiazine, benzamidi e butirofenoni sono le tre classi di farmaci che antagonizzano i recettori della dopamina. I principali farmaci usati per la NVP sono la prometazina (Phenergan), la proclorpemazina (Compazine), la metoclopramide (Reglan) e il droperidolo (Inapsine).

Prometazina e proclorpemazina Le fenotiazine prometazina e proclorpemazina antagonizzano il recettore della dopamina (D2) nella zona di attivazione dei chemorecettori del SNC e hanno anche un modesto effetto sui recettori H1. Non ci sono prove di un aumento del rischio di effetti teratogeni secondari all’uso di questi farmaci, e sono FDA Pregnancy Category C.

Le fenotiazine sono più efficaci degli antistaminici nel prevenire o alleviare il vomito. Tre RCT hanno valutato l’efficacia delle fenotiazine per il vomito grave (N ≈ 400). Sono stati utilizzati diversi farmaci, ma quando i risultati sono stati raggruppati, il RR per la NVP nelle donne che hanno assunto fenotiazine rispetto alle donne che hanno assunto un placebo è stato di 0,31 (95% CI, 0,24-0,42). Il principale effetto collaterale delle fenotiazine è la sedazione, che aneddoticamente può essere la ragione più comune per cui le donne non usano questi farmaci quando prescritti.

Metoclopramide La metoclopramide (Reglan), una benzamide, ha un meccanismo di azione sia centrale che periferico. Questo farmaco antagonizza sia i recettori della dopamina (D1) che quelli della serotonina (5-HT3) a livello centrale e aumenta lo svuotamento gastrico. La metoclopramide non è stata trovata per avere alcuna associazione con difetti congeniti ed è FDA Pregnancy Category B. Nessuno studio randomizzato sull’efficacia della metoclopramide orale è stato condotto in donne incinte. Nonostante la mancanza di studi sull’efficacia, questo farmaco è ampiamente utilizzato come secondo passo nel trattamento di NVP quando le fenotiazine o gli antistaminici sono inefficaci. La metoclopramide non causa sedazione, e molti medici ora prescrivono la metoclopramide per via orale per il trattamento ambulatoriale senza una precedente prova di fenotiazine. Inoltre, la metoclopramide è spesso usata come trattamento di prima linea somministrata per via endovenosa o sottocutanea quando le donne sono ricoverate per il trattamento dell’HG, ed è stato dimostrato che riduce la necessità di visite in ospedale e di idratazione endovenosa.

Prochlorperazine, Promethazine e Metoclopramide: quale funziona meglio? Bsat et al. hanno randomizzato prospetticamente donne con grave NVP (N = 156) a uno dei tre gruppi: 1) 25-mg di supposte rettali di proclorperazina (Compazine) da prendere ogni 12 ore secondo necessità; 2) 25 mg di prometazina (Phenergan) da prendere per via orale ogni 6 ore secondo necessità; o 3) un’iniezione intramuscolare da 50 mg di piridossina (vitamina B6) con 10 mg di metoclopramide (Reglan) presa per via orale ogni 6 ore secondo necessità. Dopo 3 giorni di trattamento, le donne del gruppo 3 (piridossina/metoclopramide) hanno avuto meno eventi di emesi rispetto alle donne degli altri due gruppi. Il RR per l’emesi quando il gruppo 3 è stato paragonato al gruppo 1 era 0,59 (95% CI, 0,39-0,88). Il RR per l’emesi quando il gruppo 3 era paragonato al gruppo 2 era 0,62 (95% CI, 0,42-0,91). I punteggi soggettivi per quanto si sentivano meglio dopo 3 giorni di trattamento erano anche più alti nel gruppo 1. Anche se questo studio non ha documentato o valutato specificamente gli effetti collaterali, una donna nel gruppo 1 si è ritirata dallo studio a causa di una reazione distonica; non ci sono state segnalazioni di effetti collaterali avversi dalle donne in uno dei due regimi di trattamento con fenotiazina.

Droperidolo: Trattamenti farmacologici per nausea e vomito gravi in gravidanza Droperidolo (Inapsina) è il più recente antagonista della dopamina che si è unito ai regimi farmacologici usati per trattare la nausea e/o il vomito gravi. Il droperidolo appartiene alla famiglia dei butirofenoni. È più potente delle fenotiazine ed è comunemente usato dagli anestesisti per controllare la nausea post-operatoria. Non c’è associazione tra droperidolo e malformazioni congenite, ma c’è un piccolo rischio che la madre sviluppi la sindrome del QT prolungato che può portare a un’aritmia potenzialmente fatale. L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda che questo farmaco sia usato con cautela.

Solo uno studio randomizzato è stato condotto fino ad oggi che ha valutato l’efficacia del droperidolo. Nageotte et al. hanno confrontato i risultati di donne ricoverate per HG che avevano un’infusione continua di droperidolo con aggiunta di difenidramina (Benadryl) per prevenire i sintomi extrapiramidali (vedi la prossima sezione sulle reazioni distoniche agli agonisti della dopamina) con i risultati di donne ricoverate nello stesso ambiente per HG ma che non hanno ricevuto questo regime di trattamento. Le donne che hanno ricevuto la miscela di droperidolo e difenidramina hanno avuto un minor numero di giorni di ricovero (3,1 ± 1,9 contro 3,8 ± 2,4 giorni; P =.028) e meno riammissioni (15,0% contro 31,5%; P =.015). Anche se questo regime era chiaramente efficace, il 15% delle donne trattate con droperidolo e difenidramina ha avuto sintomi extrapiramidali o psicotropi transitori nonostante l’uso della difenidramina mentre nessuna delle donne nel gruppo placebo ha avuto questi effetti collaterali.

Reazioni distoniche agli antagonisti della dopamina Le reazioni distoniche o extrapiramidali sono un effetto collaterale di tutti i farmaci che antagonizzano i recettori della dopamina (D1). Quando i recettori della dopamina (D1) nel SNC sono antagonizzati, i normali impulsi nei gangli della base e nel sistema extrapiramidale che controllano il movimento involontario, l’equilibrio, la postura e il coordinamento possono essere interrotti. Il risultato è un effetto collaterale che imita la malattia di Parkinson, e il paziente presenterà distonia, acatisia, acinesia, e/o discinesia tardiva. Poiché la metoclopramide (Reglan) attraversa la barriera emato-encefalica, le reazioni distoniche sono più probabili con la metoclopramide che con altri antagonisti della dopamina. Le reazioni distoniche si verificano generalmente da 1 a 3 giorni dopo l’inizio della terapia o dopo un aumento del dosaggio. Fortunatamente, il trattamento delle reazioni distoniche è semplice ed efficace. Una dose di 50 mg di difenidramina (Benadryl) somministrata per via endovenosa ripristina l’equilibrio tra acetilcolina e dopamina, e i sintomi extrapiramidali solitamente si risolvono entro 15-30 minuti dalla somministrazione della difenidramina.

Antagonisti della serotonina

Ondansetron (Zofran), che ha un effetto antagonista sul recettore della serotonina, è un antiemetico molto efficace per la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia, ma non è stato ampiamente valutato nelle donne in gravidanza, anche se viene usato sempre più spesso off-label per le donne con grave NVP e/o HG. Non ci sono associazioni con malformazioni dopo l’uso di ondansetron nel primo trimestre di gravidanza, ed è FDA Pregnancy Category B.

Sullivan et al. hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco (N = 30) che ha confrontato 10 mg di ondansetron somministrato per via endovenosa ogni 8 ore con 50 mg di prometazina (Phenergan) somministrato per via endovenosa ogni 8 ore in donne che sono state ricoverate per HG. I farmaci sono stati continuati fino a quando le partecipanti erano in grado di mangiare una dieta blanda senza emesi. Non ci sono state differenze nella durata del ricovero, nella diminuzione della nausea o nelle dosi totali dei farmaci. Otto donne nel gruppo della prometazina hanno riportato una sedazione, mentre nessuna delle donne nel gruppo dell’ondansetron ha riportato una sedazione spiacevole. Nonostante i risultati negativi di questo RCT, i case report hanno riportato un notevole successo nel trattamento di donne con HG con ondansetron che hanno fallito altre terapie, e l’ondansetron è sempre più usato come antiemetico di salvataggio quando le donne continuano ad avere NVP nonostante il trattamento con antistaminici o antagonisti della dopamina.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono principalmente iniziati quando una donna è ricoverata con HG. Ci sono stati diversi studi che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dei corticosteroidi per il trattamento della HG. I corticosteroidi sono associati a un piccolo aumento del rischio di fessure orali (RR, 3.4; 95% CI, 1.97-5.69), e in questo momento, ACOG raccomanda che non siano usati prima delle 10 settimane di gestazione.

Gli studi condotti sull’efficacia dei corticosteroidi sono stati contraddittori. Yost et al. non hanno trovato alcuna differenza nei tassi di riospedalizzazione tra le donne a cui è stato dato metilprednisolone e le donne non trattate con corticosteroidi. Questi autori hanno randomizzato 110 donne che sono state ricoverate per HG al trattamento con 125 mg di metilprednisolone dato per via endovenosa seguito da un prednisone orale (40 mg per 1 giorno, 20 mg per 3 giorni, 10 mg per 3 giorni e 5 mg per 7 giorni) rispetto al placebo somministrato con lo stesso regime. Tutte le donne sono state trattate con prometazina e metoclopramide per le prime 24 ore del loro ricovero. Al contrario, Safari et al. non hanno trovato alcuna differenza nei tassi di riospedalizzazione tra le donne trattate con metilprednisolone e quelle trattate con prometazina (Phenergan). Safari et al. hanno randomizzato donne (N = 40) ospedalizzate per HG a metilprednisolone o prometazina somministrata per via orale 3 volte al giorno per 3 giorni. Dopo 3 giorni di terapia, le donne su 16 mg di metilprednisolone (n = 20) sono state eliminate dallo steroide in un periodo di 2 settimane. Quelle sulla prometazina (n = 20) hanno continuato la dose di 25 mg di prometazina 3 volte al giorno. Nessuna delle donne che hanno preso il metilprednisolone ha richiesto la riospedalizzazione, mentre cinque delle donne che hanno usato la prometazina sono state riospedalizzate entro 2 settimane dal ricovero iniziale. Altre prove di prednisone o metilprednisolone hanno utilizzato diversi regimi e diverse dosi. Ad oggi, sembra che questi agenti possano influenzare una rapida risoluzione dei sintomi a breve termine, ma l’efficacia per l’uso a lungo termine è equivoca.

Fluidi endovenosi

L’uso dei fluidi endovenosi merita particolare attenzione. I liquidi per via endovenosa sono un trattamento essenziale per le donne che sono disidratate, e aneddoticamente, le donne riportano un miglioramento significativo per diversi giorni dopo aver ricevuto liquidi per via endovenosa. Le donne che preferiscono evitare tutti i farmaci possono scegliere di affidarsi solo all’idratazione endovenosa intermittente. I liquidi contenenti destrosio dovrebbero essere evitati perché l’encefalopatia di Wernicke può verificarsi nelle donne che ricevono un grande carico di carboidrati quando sono carenti di tiamina. La soluzione salina normale è la scelta migliore per un’infusione IV perché risolverà l’iponatriemia. Il cloruro di potassio può essere aggiunto secondo necessità, così come la tiamina (vitamina B1) o una soluzione multivitaminica. La tiamina è particolarmente importante perché il fabbisogno di tiamina aumenta in gravidanza, la carenza può verificarsi se il vomito è prolungato, e la carenza di tiamina è l’eziologia sottostante all’encefalopatia di Wernicke. L’unico studio fino ad oggi che ha valutato l’efficacia dei liquidi per via endovenosa è il recente sondaggio condotto da Goodwin et al. Tra coloro che hanno usato i liquidi per via endovenosa, l’83,8% (603 di 1193) ha riferito che i liquidi per via endovenosa sono stati forse efficaci o efficaci.