Ora, con un nuovo trattamento in mano, è davvero entusiasta di parlare alla gente di questa condizione cronica, che prima, ha detto, la faceva sentire come “un mostro.”
“Per molto tempo non ho potuto parlare alla gente del mio linfedema senza piangere perché è qualcosa di strano e oscuro”, ha detto Hanson. “Ora c’è speranza per le persone come me con questa malattia.”
Hanson ha preso parte a uno dei due piccoli studi clinici guidati da ricercatori della Stanford University School of Medicine che hanno dimostrato che il ketoprofene, un farmaco che riduce l’infiammazione disponibile su prescrizione e attualmente approvato dalla Food and Drug Administration, può trattare efficacemente i sintomi del linfedema e contribuire ad alleviare il carico quotidiano di cura.
“Ketoprofen ripristina la salute e l’elasticità della pelle”, ha detto Stanley Rockson, MD, professore di medicina cardiovascolare a Stanford. “Credo che ridurrà le infezioni ricorrenti. Può anche ridurre il gonfiore.”
Un documento che descrive i risultati dei due studi clinici sarà pubblicato il 18 ottobre in JCI Insight. Rockson è l’autore principale. Mark Nicolls, MD, professore di medicina polmonare e cura critica a Stanford, è il suo principale collaboratore. Entrambi hanno servito come autori corrispondenti per il manoscritto.
“Così molti pazienti hanno attraversato decenni è stato detto che non c’è alcun trattamento medico,” ha detto Rockson, che detiene la Allan e Tina Neill Professorship di ricerca linfatica e medicina. “Ora, possono andare in una farmacia e ottenere una pillola con la prescrizione di un medico. Questo nuovo trattamento non cura il linfedema, ma i nostri studi dimostrano che ha la capacità di rendere la malattia più vivibile, più praticabile.”
Gonfiore doloroso
Il linfedema è una condizione comune ma spesso ignorata che deriva da un sistema linfatico danneggiato e provoca gonfiore in una o più parti del corpo, di solito le gambe. Può essere ereditario o può verificarsi dopo una procedura chirurgica, un’infezione, una radiazione o un altro trauma fisico. Il gonfiore, causato da un accumulo di liquido linfatico all’interno dei vari strati della pelle, aumenta il rischio di infezioni e può causare dolore debilitante e un ispessimento della pelle che può limitare i movimenti. Non esiste una cura, e non c’è stata alcuna terapia farmacologica disponibile.
Da quando Hanson è stata diagnosticata nella sua adolescenza, l’unico trattamento disponibile è stato quello di indossare indumenti di compressione; usare la pompa elettrica, che sposta il liquido in eccesso dalla sua gamba nel flusso sanguigno; o ottenere una terapia di massaggio per sopprimere il gonfiore, che può verificarsi in tutto il corpo. Ha fatto tutto questo religiosamente per decenni.
“È stato un sacco di lavoro e un sacco di peso mettere le calze a compressione ogni giorno”, ha detto Hanson. “È difficile metterle e toglierle. Sono strette e pesanti. Ho usato la pompa ogni notte a volte fino a quattro ore.”
Come 10 milioni di americani e centinaia di milioni di persone in tutto il mondo soffrono di questa condizione, molti per i postumi dei trattamenti del cancro. Il trenta per cento delle donne trattate per il cancro al seno ottiene il linfedema, di solito come risultato di radioterapia e rimozione dei linfonodi, secondo l’American Cancer Society.
Anni fa, Rockson, un medico-scienziato che ha trattato migliaia di pazienti con linfedema, ha iniziato a sospettare che l’infiammazione era una causa principale della malattia. Per testare la sua teoria, ha creato un modello di topo per il linfedema – la malattia si manifesterebbe nella coda degli animali – e lo ha trattato con ketoprofen, un farmaco antinfiammatorio non steroideo, o FANS.
“Ha invertito il linfedema,” ha detto Rockson. “
Per testare il ketoprofene negli esseri umani, Rockson ha condotto due studi pilota, entrambi discussi nell’articolo. Il primo studio ha avuto 21 partecipanti che sapevano di ricevere il farmaco e lo hanno preso per via orale per quattro mesi. I ricercatori hanno eseguito biopsie della pelle all’inizio della prova e poi quattro mesi dopo alla fine della prova come misura della gravità della malattia.
“È stata una prova estremamente positiva”, ha detto Rockson. “Abbiamo visto una tremenda inversione del processo della malattia nella pelle e una drammatica riduzione dello spessore della pelle”. Questo ha portato al secondo studio in doppio cieco, controllato con placebo, con 34 partecipanti. Hanson, che ha partecipato al secondo studio, all’inizio non sapeva se stava prendendo il ketoprofene o un placebo. Ma dopo due mesi era abbastanza sicura che stava prendendo il ketoprofene.
“Dopo un paio di mesi, ricordo che un giorno andai a casa, mi tolsi le calze a compressione e guardai la mia gamba pensando: ‘Wow, la mia pelle è rugosa, è così strano’. La pelle non era così tesa o spessa. Era più normale”, ha detto Hanson.
Pelle più sottile
La seconda prova ha ulteriormente confermato che il farmaco può ridurre l’ispessimento della pelle. I ricercatori hanno anche esaminato l’anatomia delle cellule della pelle e hanno confermato che il ketoprofene ha funzionato sbloccando il percorso molecolare che stava causando l’infiammazione e limitando la capacità del corpo di riparare il proprio sistema linfatico.
“Quando si guarda la pelle dei pazienti con linfedema al microscopio, si vede un drammatico aumento della densità delle cellule e un aumento dei tessuti connettivi e del liquido intorno alle cellule”, ha detto. “Quello che abbiamo visto nelle biopsie della pelle dopo quattro mesi di ketoprofene è stata una riduzione di quello spessore. Tutta quella densità cellulare è andata via.”
I risultati hanno mostrato che il ketoprofene ha reso la pelle più sana ed elastica, ha detto Rockson.
“Aneddoticamente, abbiamo anche avuto l’impressione che i pazienti che sono stati trattati hanno visto una drastica diminuzione delle infezioni, anche se questa analisi non faceva parte dello studio,” ha detto Rockson.
Dopo i quattro mesi, i pazienti nella seconda prova sono stati “unblinded” e dato la possibilità di continuare a utilizzare il farmaco su prescrizione, Rockson detto. Tutti hanno scelto di continuare a prendere il farmaco, compreso Hanson, che ora ha preso il ketoprofene per diversi anni.
“Nel tempo, il gonfiore è andato giù”, ha detto. “Non è una cura. Non lo fa sparire, ma è stato più facile prendersi cura della mia gamba”. Indossa ancora le calze a compressione, ma sono molto più facili da tirare, e il pompaggio notturno ora richiede solo una frazione del tempo che serviva.
Hanson, come altri partecipanti alla sperimentazione, è stata avvertita dai ricercatori che gli studi passati hanno mostrato effetti collaterali gastrointestinali e cardiovascolari dall’uso a lungo termine del ketoprofene in alcuni pazienti, ma ha comunque deciso di continuare a prendere il farmaco.
“Per me, la scelta di essere comoda e non avere così tanto peso in termini di cura è un beneficio molto più grande e supera il rischio”, ha detto.
Una risposta infiammatoria
Solo come il ketoprofene stava lavorando a livello molecolare, però, è rimasto poco chiaro all’inizio. Per esaminare ulteriormente questo mentre continuava le sue prove di ketoprofene negli esseri umani, Rockson ha unito le forze con Nicolls, il cui laboratorio aveva studiato le vie molecolari dell’infiammazione nell’ipertensione polmonare.
“Eravamo entusiasti di capire finalmente che il farmaco ha lavorato bloccando una molecola infiammatoria chiamata leucotriene B4”, ha detto Nicolls riferendosi a uno studio pubblicato nel maggio 2017.
I ricercatori hanno scoperto che l’accumulo di fluido linfatico è in realtà una risposta infiammatoria all’interno del tessuto della pelle, non semplicemente un problema “idraulico” all’interno del sistema linfatico, come precedentemente pensato. Hanno scoperto che la molecola infiammatoria naturale LTB4 è elevata in entrambi i modelli animali di linfedema e negli esseri umani con la malattia, e che a livelli elevati causa l’infiammazione dei tessuti e la compromissione della funzione linfatica.
Un’ulteriore ricerca sui topi ha dimostrato che l’uso di ketoprofene per colpire LTB4 ha indotto la riparazione linfatica e ha invertito i processi della malattia. Ciò ha indicato che forse altre terapie potrebbero invertire l’impatto negativo dell’infiammazione sulla riparazione linfatica prendendo di mira LTB4.
Altri autori di Stanford sono gli studiosi post-dottorato Wen “Amy” Tian, PhD, e Xinguo Jiang, PhD, che sono anche affiliati al Veterans Affairs Palo Alto Health Care System; François Haddad, MD, professore associato clinico di medicina cardiovascolare; Leslie Roche, RN, coordinatore della ricerca clinica presso lo Stanford Center for Lymphatic and Venous Disorders; e Jinah Kim, MD, PhD, un patologo dermatologo.