Mellékhatások
A következő súlyos mellékhatásokat az alábbiakban vagy a felírási tájékoztatóban máshol ismertetjük:
- Pajzsmirigy C- kockázata.sejtes daganatok
- Pankreatitisz
- Hipoglikémiát okozó ismert gyógyszerekkel való alkalmazás
- Veseelégtelenség
- Túlérzékenységi reakciók
Klinikai vizsgálatok tapasztalatai
Mert a klinikai vizsgálatokat nagyon eltérő körülmények között végezték, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.
Gyakori mellékhatások
A VICTOZA biztonságosságát 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyokon 5 glikémiakontrollos, placebokontrollos vizsgálatban értékelték felnőtteken és egy 52 hetes időtartamú vizsgálatban 10 éves és idősebb gyermekbetegeken . Az 1. táblázatban szereplő adatok 1673 felnőtt beteg VICTOZA-expozícióját tükrözik, és a VICTOZA-expozíció átlagos időtartama 37,3 hét volt. A felnőtt betegek átlagéletkora 58 év volt, 4%-uk 75 éves vagy idősebb volt, és 54%-uk férfi. A populáció 79%-a fehér, 6%-a fekete vagy afroamerikai, 13%-a ázsiai, 4%-a spanyol vagy latin-amerikai etnikumú volt. A kiinduláskor a populáció átlagosan 9,1 éve volt cukorbeteg, és a HbA1c átlagosan 8,4% volt. A kiindulási becsült vesefunkció az összevont populáció 88,1%-ánál volt normális vagy enyhén károsodott, és 11,9%-ánál mérsékelten károsodott.
Az 1. táblázat a VICTOZA alkalmazásával kapcsolatos, felnőtteknél előforduló gyakori mellékhatásokat mutatja, kivéve a hipoglikémiát. Ezek a mellékhatások a VICTOZA-ra gyakrabban fordultak elő, mint a placebóra, és a VICTOZA-val kezelt betegek legalább 5%-ánál fordultak elő. Összességében a serdülőknél és a 10 éves és idősebb gyermekeknél a mellékhatások típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtt populációban megfigyeltekhez.
1. táblázat: A VICTOZA-val kezelt betegek legalább 5%-ánál jelentett mellékhatások
| Placebo N=661 |
Liraglutid 1,2 mg N= 645 |
Liraglutid 1.8 mg N= 1024 |
||
| Mellékhatás | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |
| Diarrhoea | 4 | 10 | 12 | |
| Főfájás | 7 | 11 | 10 | |
| Nasopharyngitis | 8 | 9 | 10 | |
| Hányás | 2 | 6 | 9 | |
| csökkent étvágy | 1 | 10 | 9 | |
| Dyspepsia | 1 | 4 | 7 | |
| Felső légúti infekció | 6 | 7 | 6 | |
| Székrekedés | 1 | 5 | 5 | |
| Hátfájás | 3 | 4 | 5 | |
| A halmozott arányokat a tanulmányok kombinálásával számoltuk ki a Cochran-rendszer segítségével.Mantel-Haenszel súlyok segítségével. | ||||
A placebóval és aktívan kontrollált vizsgálatok elemzésében a gyakori mellékhatások típusai és gyakorisága – a hipoglikémia kivételével – hasonlóak voltak az 1. táblázatban felsoroltakhoz.
Egyéb mellékhatások
Gasztrointesztinális mellékhatások
A glikémiát kontrolláló, placebóval kontrollált 5 klinikai vizsgálat összesítésében a VICTOZA-val kezelt betegek 4,3%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál fordult elő gasztrointesztinális mellékhatások miatti visszavonás. A gasztrointesztinális mellékhatások miatti visszavonás főként a vizsgálatok első 2-3 hónapjában fordult elő.
Injekcióhelyi reakciók
A legalább 26 hetes időtartamú, kettős vak, glikémiás kontrollvizsgálatokban a VICTOZA-val kezelt betegek körülbelül 2%-ánál jelentettek injekcióhelyi reakciókat (pl. injekcióhelyi kiütés, erythema). A VICTOZA-val kezelt betegek kevesebb mint 0,2%-a hagyta abba az injekció beadásának helyén fellépő reakciók miatt.
Hypoglikémia
A legalább 26 hetes időtartamú, placebóval kontrollált 5 felnőtt glikémiás klinikai vizsgálatban 8 VICTOZA-val kezelt betegnél (7,5 esemény 1000 betegévenként) fordult elő olyan hipoglikémia, amely a kezeléshez más személy segítségét igényelte. E 8 VICTOZA-val kezelt beteg közül 7 betegnél egyidejűleg szulfonilureát is alkalmaztak.
2. táblázat A hipoglikémia felnőttkori előfordulása (%) és aránya (epizódok/betegév) a 26 hetes kombinált terápiával végzett placebokontrollos vizsgálatokban
| Placebo-komparátor | VICTOZA-kezelés | ||
| Adj.on to Metformin |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
|
| Az önkezelésre nem képes beteg | 0 | 0 | 0.1 (0.001) |
| A beteg képes az önkezelésre | 2.5 (0.06) | 3.6 (0.05) | |
| Add…on to Glimepirid |
Placebo + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Glimepirid (N = 695) |
|
| Az önkezelésre nem képes beteg | 0 | 0 | 0.1 (0.003) |
| A beteg képes az öngyógyításra | 2.6 (0.17) | 7.5 (0.38) | |
| Nem osztályozott | 0 | 0.9 (0.05) | |
| Add-a Metformin + Rosiglitazon |
Placebo + Metformin + Rosiglitazon (N = 175) |
VICTOZA + Metformin + Rosiglitazon (N = 355) |
|
| Páciens nem képes önmaga ellátására. | 0 | 0 | |
| A beteg képes az önkezelésre | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) | |
| Nem osztályozott | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.03) | 0.6 (0.01) |
| Add-a Metformin + Glimepirid |
Placebo + Metformin + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Metformin + Glimepirid (N = 230) |
|
| Páciens nem képes önmaga | 0 | 2.2 (0.06) | |
| Páciens, aki képes az öngyógyításra | 16.7 (0.95) | 27.4 (1.16) | |
| Nem minősített | 0 | 0 | |
| “Öngyógyításra nem képes beteg” alatt olyan eseményt értünk, amelynek kezeléséhez más személy segítségére van szükség. | |||
Egy 26 hetes gyermekgyógyászati placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelynek 26 hetes nyílt kiterjesztése volt, a VICTOZA-val kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 21,2%-ánál (átlagéletkor 14,6 év) hypoglykaemia lépett fel <54 mg/dl vércukorszint mellett vagy anélkül (335 esemény 1000 betegévenként). A VICTOZA kezelési csoportban nem fordult elő súlyos hipoglikémiás epizód (a súlyos hipoglikémiát olyan epizódként definiálták, amely egy másik személy segítségét igényelte a szénhidrát, glükagon vagy egyéb újraélesztő intézkedések aktív beadásához).
Papilláris pajzsmirigyrák
A VICTOZA-val végzett glikémiás kontrollvizsgálatokban a VICTOZA-val kezelt betegeknél 7 papilláris pajzsmirigyrákos esetről számoltak be, míg egy összehasonlító kezelésben részesülő betegnél 1 esetről (1,5 vs. 0,5 eset 1000 betegévenként). E papilláris pajzsmirigykarcinómák többsége <1 cm volt a legnagyobb átmérőjű, és a pajzsmirigyműtétet követő sebészi patológiai mintákban diagnosztizálták őket, amit a protokoll által előírt, szérum kalcitonin vagy pajzsmirigy ultrahangos szűrővizsgálat eredményei indokoltak.
Cholelithiasis és Cholecystitis
A VICTOZA-val végzett glikémiás kontrollvizsgálatokban az epekövesség előfordulása 0,3% volt mind a VICTOZA-val kezelt, mind a placebóval kezelt betegeknél. Az epehólyaghurut előfordulása 0,2% volt mind a VICTOZA-val kezelt, mind a placebóval kezelt betegeknél.
A LEADER vizsgálatban az epekövesség előfordulása 1,5% (3,9 eset 1000 betegévnyi megfigyelési időre) volt a VICTOZA-val kezelt és 1,1% (2,8 eset 1000 betegévnyi megfigyelési időre) a placebóval kezelt betegeknél, mindkét esetben a standard ellátás hátterében. Az akut epehólyaghurut előfordulása 1,1% (2,9 eset 1000 megfigyelési évenként) volt a VICTOZA-val kezelt betegeknél és 0,7% (1,9 eset 1000 megfigyelési évenként) a placebóval kezelt betegeknél.
Laborvizsgálatok
Bilirubin
A legalább 26 hétig tartó öt glikémiás kontrollvizsgálatban a VICTOZA-val kezelt betegek 4,0%-ánál, a placebóval kezelt betegek 2,1%-ánál és az aktív összehasonlítóval kezelt betegek 3,5%-ánál fordult elő enyhén emelkedett szérum bilirubinkoncentráció (a referencia tartomány felső határának legfeljebb kétszeresére emelkedett). Ezt a leletet nem kísérték más májvizsgálatok eltérései. Ennek az elszigetelt leletnek a jelentősége nem ismert.
Calcitonin
A klinikai fejlesztési program során végig mértük a kalcitonin, az MTC biológiai markerét. A glikémiás kontrollvizsgálatok végén a VICTOZA-val kezelt betegeknél a VICTOZA-val kezelt betegek korrigált átlagos szérum kalcitonin-koncentrációja magasabb volt a placebóval kezelt betegekhez képest, de nem az aktív komparátort kapó betegekhez képest. A csoportok közötti különbségek a szérum kalcitonin értékek korrigált átlagában körülbelül 0,1 ng/l vagy annál kisebbek voltak. A kezelést megelőzően <20 ng/L kalcitoninszintű betegek körében a VICTOZA-val kezelt betegek 0,7%-ánál, a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál és az aktív komparátorral kezelt betegek 0,5%-ánál fordult elő kalcitoninszint emelkedés >20 ng/L értékre. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
Lipáz és amiláz
Egy vesekárosodott betegeken végzett glikémiás kontrollvizsgálatban a VICTOZA-val kezelt betegeknél a lipáz átlagos 33%-os és az amiláz 15%-os növekedését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, míg a placebóval kezelt betegeknél a lipáz átlagos csökkenése 3%-os, az amiláz átlagos növekedése 1%-os volt.
A LEADER vizsgálatban rutinszerűen mérték a szérum lipázt és amilázt. A VICTOZA-val kezelt betegek 7,9%-ánál a lipáz értéke a kezelés során bármikor a normális felső határérték 3-szorosát vagy annál nagyobb értéket mutatott, szemben a placebóval kezelt betegek 4,5%-ával, és a VICTOZA-val kezelt betegek 1%-ánál az amiláz értéke a kezelés során bármikor a normális felső határérték 3-szorosát vagy annál nagyobb értéket mutatott, szemben a 0-val.a placebóval kezelt betegek 7%-ánál.
A VICTOZA-val kezelt lipáz vagy amiláz emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert a hasnyálmirigy-gyulladás egyéb jeleinek és tüneteinek hiányában.
Élettani jelek
A VICTOZA-nak nem volt káros hatása a vérnyomásra. A kiindulási értékhez képest átlagosan 2-3 ütés/perces szívfrekvencia-növekedést figyeltek meg a VICTOZA alkalmazásával a placebóhoz képest.
Immunogenitás
A fehérje- és peptidgyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a VICTOZA-val kezelt betegeknél liraglutid-ellenes antitestek alakulhatnak ki. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Ezenkívül az antitest (beleértve a neutralizáló antitestet is) pozitivitás megfigyelt előfordulását egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálati módszertant, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, a kísérő gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt a liraglutiddal szembeni antitestek előfordulása nem hasonlítható össze közvetlenül más készítmények antitestjeinek előfordulási gyakoriságával.
A VICTOZA-val kezelt betegek körülbelül 50-70%-ánál öt, 26 hetes vagy annál hosszabb időtartamú kettős vak klinikai vizsgálatban a kezelés végén vizsgálták a liraglutid-ellenes antitestek jelenlétét. Ezen VICTOZA-val kezelt betegek 8,6%-ánál mutatták ki a liraglutid-ellenes antitestek alacsony titerét (a szérum hígítását nem igénylő koncentráció). A VICTOZA-val kezelt betegek 6,9%-ánál fordultak elő keresztreagáló anti-liraglutid antitestek a natív glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) ellen a kettős vak 52 hetes monoterápiás vizsgálatban és a VICTOZA-val kezelt betegek 4,8%-ánál a kettős vak 26 hetes add-on kombinált terápiás vizsgálatokban. Ezeket a keresztreagáló antitesteket nem vizsgálták a natív GLP-1 elleni semlegesítő hatás szempontjából, és így a natív GLP-1 klinikailag jelentős semlegesítésének lehetőségét nem értékelték. A liraglutiddal szemben in vitro vizsgálatban semlegesítő hatású antitestek a VICTOZA-val kezelt betegek 2,3%-ánál fordultak elő a kettős vak 52 hetes monoterápiás vizsgálatban és a VICTOZA-val kezelt betegek 1,0%-ánál a kettős vak 26 hetes add-on kombinált terápiás vizsgálatokban.
A VICTOZA hatékonyságának csökkenésével nem állt összefüggésben az antitestképződés, amikor összehasonlították az összes antitest-pozitív és az összes antitest-negatív beteg átlagos HbA1c értékét. Az antiliraglutid antitestek legmagasabb titerével rendelkező 3 betegnél azonban nem csökkent a HbA1c a VICTOZA-kezelés hatására.
A VICTOZA-val végzett öt kettős vak glikémiás kontrollvizsgálatban a VICTOZA-val kezelt betegek 0,8%-ánál és a komparátorral kezelt betegek 0,4%-ánál fordultak elő az immunogenitással potenciálisan összefüggő mellékhatások (pl. csalánkiütés, angioödéma) összetett eseményei. A VICTOZA-val kezelt betegeknél az ebben az összetettben szereplő események körülbelül felét az urtikária tette ki. Azoknál a betegeknél, akiknél liraglutid-ellenes antitestek alakultak ki, nem volt nagyobb a valószínűsége az immunogenitási események összetett eseményeinek, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem alakultak ki liraglutid-ellenes antitestek.
A LEADER vizsgálatban a VICTOZA-val kezelt 1247 (0,9%) antitest méréssel rendelkező beteg közül 11-nél mutattak ki liraglutid-ellenes antitesteket.
A 11 VICTOZA-val kezelt beteg közül, akiknél liraglutid-ellenes antitestek alakultak ki, egyiküknél sem figyeltek meg semlegesítő antitesteket a liraglutiddal szemben, és 5 betegnél (0,4%) alakultak ki keresztreagáló antitestek a natív GLP-1 ellen.
Egy 10-17 éves gyermekbetegeken végzett klinikai vizsgálatban a 26. héten 1 (1,5%) VICTOZA-val kezelt betegnél, az 53. héten pedig 5 (8,5%) VICTOZA-val kezelt betegnél mutattak ki liraglutid-ellenes antitesteket. Az 5 beteg egyike sem mutatott keresztreaktív antitesteket a natív GLP-1-gyel szemben, vagy semlegesítő antitesteket.
Marketing utáni tapasztalatok
A VICTOZA forgalomba hozatalt követő alkalmazása során a következő további mellékhatásokról számoltak be. Mivel ezeket az eseményeket önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, általában nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.
- Medulláris pajzsmirigy karcinóma
- Hányinger, hányás és hasmenés következtében fellépő dehidráció.
- A szérum kreatininszint emelkedése, akut veseelégtelenség vagy a krónikus veseelégtelenség súlyosbodása, ami néha hemodialízist igényel.
- Angioödéma és anafilaxiás reakciók.
- Allergiás reakciók: kiütés és viszketés
- Akut hasnyálmirigy-gyulladás, vérzéses és nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás, amely néha halálhoz vezet
- Hepatobiliáris zavarok: májenzimek emelkedése, májgyulladás
A Victoza (Liraglutid injekció) teljes FDA felírási tájékoztatója
olvasható.