KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) szájon át történő beadást követően gyorsan felszívódik. A vérben nem kötött, fehérjéhez kötött és metabolizált formában létezik. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) tíz-húsz százaléka metabolizálódik, elsősorban a májban; a maradék változatlanul kiválasztódik a vizelettel. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) fő metabolitjai az 1- és 3-oxidok és a 3′- és 4′-hidroxiszármazékok. A szabad formát tekintik a terápiásan aktív formának. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) körülbelül 44%-a a plazmafehérjékhez kötődik.
A kb. 1 mcg/ml-es átlagos csúcs plazmakoncentráció 1-4 órával az egyszeri 100 mg-os adag orális beadása után jelentkezik. Egyszeri 200 mg-os adag alkalmazása körülbelül kétszer ilyen magas szérumszintet eredményez. A trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletta) tabletta) felezési ideje 8-10 óra között van. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél azonban a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) felezési ideje megnő, ami vagy az adagolási séma módosítását, vagy a gyógyszer alkalmazásának mellőzését teszi szükségessé ilyen betegeknél (lásd ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS). A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) napi 200 mg-os adagban (50 mg q.i.d.) beadott 13 hetes vizsgálat során a gyógyszer átlagos minimális állandósult koncentrációja 1,1 mcg/ml volt. Az állandósult koncentrációkat a krónikus adagolást követő 2-3 napon belül érték el, és a kísérleti időszak alatt végig fennmaradtak.
A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik glomeruláris szűrésen és tubuláris szekréción keresztül. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) vizeletkoncentrációja lényegesen magasabb, mint a vérben lévő koncentráció.
A 100 mg-os egyszeri szájon át adott adag után a trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) vizeletkoncentrációja a 0-4 órás időszakban 30 és 160 mcg/ml között mozgott, majd a 8-24 órás időszakban körülbelül 18 és 91 mcg/ml közé csökkent. Egyszeri 200 mg-os szájon át történő adagolás esetén a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) vizeletszintje körülbelül kétszer ilyen magas. Szájon át történő beadást követően a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) 50-60 %-a kiválasztódik a vizelettel 24 órán belül, ennek körülbelül 80 %-a nem metabolizált trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) .
Mivel a normál hüvelyi és székletflóra a húgyúti fertőzéseket okozó legtöbb kórokozó forrása, fontos figyelembe venni a trimetoprim ezen helyekre történő eloszlását. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) koncentrációja a hüvelyváladékban következetesen nagyobb, mint a szérumban egyidejűleg talált koncentráció, jellemzően 1,6-szorosa az egyidejűleg nyert szérumminták koncentrációjának. A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) elegendő mennyiségben ürül a széklettel ahhoz, hogy a trimetoprimra érzékeny szervezeteket jelentősen csökkentse vagy eltávolítsa a székletflórából.
A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) átjut a placentáris gáton is és kiválasztódik az emberi tejben.
Mikrobiológia
A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) blokkolja a tetrahidrofolsav dihidrofolsavból történő előállítását azáltal, hogy a szükséges enzimhez, a dihidrofolát reduktázhoz kötődik és reverzibilisen gátolja azt. Ez a kötődés a bakteriális enzim esetében sokkal erősebb, mint a megfelelő emlős enzim esetében. Így a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) szelektíven beavatkozik a nukleinsavak és fehérjék bakteriális bioszintézisébe.
In vitroszteriális hígítási vizsgálatok kimutatták, hogy a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) antibakteriális hatásspektrumába a Pseudomonas aeruginosa kivételével a gyakori húgyúti kórokozók tartoznak.
A domináns nem Entero-bacteriaceae székletű organizmusok, a Bacteroides spp. és a Lactobacillusspp, nem érzékenyek a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) ajánlott adagolással kapott koncentrációjára.
A trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) az alábbi mikroorganizmusok legtöbb törzsével szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind klinikai fertőzésekben az INDIKÁCIÓK ÉS HASZNÁLAT szakasz szerint.
Aerob gram-pozitív mikroorganizmusok
Staphylococcusspecies (koaguláz-negatív törzsek, beleértve a S. saprophyticus)
Aerob gram-fertőzött baktériumok.negatív mikroorganizmusok
Enterobacter fajok
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Az érzékenységvizsgálati módszerek
Hígítási technikák
Az antimikrobiális szerek minimális gátló koncentrációjának (MIC) meghatározására kvantitatív módszereket alkalmaznak. Ezek a MIC-értékek becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. A MIC-értékeket szabványosított eljárással kell meghatározni. A szabványosított eljárások hígítási módszeren1 (táptalaj vagy agar) vagy azzal egyenértékű, standardizált inokulumkoncentrációval és a trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletta) tabletta) por standardizált koncentrációjával végzett hígítási eljáráson alapulnak. A MIC-értékeket a következő kritériumok szerint kell értelmezni:
Enterobacteri-aceae és Staphylococcus spp. vizsgálatához.:
| MIC (mcg/ml) | Interpretáció |
| ≤ 8 | Ellenálló (S) |
| ≥ 16 | Rezisztens (R) |
A “Fogékony” jelentés azt jelzi, hogy a kórokozó valószínűleg gátolható, ha a vérben lévő antimikrobiális vegyület eléri az általában elérhető koncentrációt. A “Közepes” jelentés azt jelzi, hogy az eredményt kétértelműnek kell tekinteni, és ha a mikroorganizmus nem teljesen érzékeny az alternatív, klinikailag alkalmazható gyógyszerekre, a vizsgálatot meg kell ismételni. Ez a kategória magában foglalja a lehetséges klinikai alkalmazhatóságot olyan testhelyzetekben, ahol a gyógyszer fiziológiailag koncentrált, vagy olyan helyzetekben, ahol nagy dózisú gyógyszer alkalmazható. Ez a kategória egy pufferzónát is biztosít, amely megakadályozza, hogy az apró, nem ellenőrzött technikai tényezők jelentős eltéréseket okozzanak az értelmezésben. A “rezisztens” jelentés azt jelzi, hogy a kórokozó valószínűleg nem gátolható, ha az antimikrobiális vegyület a vérben eléri az általában elérhető koncentrációkat; más terápiát kell választani. A szabványosított érzékenységi vizsgálati eljárások megkövetelik laboratóriumi kontroll mikroorganizmusok használatát a laboratóriumi eljárások technikai szempontjainak ellenőrzésére. A standard trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletta) tabletta) a pornak a következő MIC-értékeket kell biztosítania:
| Mikroorganizmus | MIC (mcg/ml) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aMélyen közegfüggő. | |
Diffúziós technikák
A zónaátmérő mérését igénylő kvantitatív módszerek szintén reprodukálható becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. Az egyik ilyen szabványosított eljárás2 szabványosított inokulumkoncentrációk használatát igényli. Ez az eljárás 5 mcg trimetoprimmal impregnált papírkorongokat használ a mikroorganizmusok trimetoprimmal szembeni érzékenységének vizsgálatára (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletta) tabletta) .
A laboratóriumtól származó, az 5 mcg trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) lemezzel végzett standard egylemezes érzékenységi vizsgálat eredményeit tartalmazó jelentéseket a következő kritériumok szerint kell értelmezni:
Az Enterobacteri-aceae és Staphylococcus spp. vizsgálatához.:
| Zónaátmérő (mm) | Interpretáció |
| ≥ 16 | Elérzékeny (S) |
| 11-.15 | Közepes (I) |
| ≤ 10 | Rezisztens (R) |
A hígítási technikával kapott eredmények értelmezése a fentiek szerint történik. Az értelmezés magában foglalja a korongvizsgálat során kapott átmérő és a trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta MIC értékének korrelációját .
A standardizált hígítási technikákhoz hasonlóan a diffúziós módszerekhez is laboratóriumi kontroll mikroorganizmusok használata szükséges, amelyeket a laboratóriumi eljárások technikai szempontjainak ellenőrzésére használnak. A diffúziós technikához az 5 mcg trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletta) tabletta) diskb-nek a következő zónaátmérőket kell biztosítania ezekben a laboratóriumi vizsgálati minőségellenőrző törzsekben.
| Mikroorganizmus | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Mikroorganizmus | Zóna átmérő (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bA Müller-Hinton agaron ellenőrizni kell a túlzott timidinszintet. Annak megállapítására, hogy a Müller-Hinton táptalaj kellően alacsony timidin- és timinszintet tartalmaz-e, egy Enterococcus faecalis (ATCC 29212 vagy ATCC 33186) trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tabletta) tabletta) / szulfametoxazol koronggal vizsgálható. Egy ≥ 20 mm-es gátlási zóna, amely lényegében mentes a finom telepektől, a timidin és a timin kellően alacsony szintjét jelzi.
1. Nemzeti Klinikai Laboratóriumi Szabványügyi Bizottság. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. 3. kiadás; Jóváhagyott szabvány. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Antimikrobiális lemezes érzékenységi vizsgálatok teljesítményszabványai. Hatodik kiadás. Jóváhagyott szabvány NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.