Felfedezés és megtelepedés
Az európai felfedezők számára Argentína fő atlanti körvonala a 16. század elején tárult fel. A Río de la Plata torkolatát már évekkel azelőtt felfedezték, hogy Ferdinánd Magellán 1520-ban átkelt a Magellán-szoroson, bár a történészek vitatják, hogy a torkolatot először Amerigo Vespucci érte el 1501-02-ben vagy Juan Díaz de Solís 1516-os szerencsétlen sorsú útja során. Solís és egy kisebb csapat felhajózott a Plata folyón, amelyet Mar Dulce-nak (“édesvízi tenger”) nevezett el, és partot ért. Az indiánok rajtaütöttek, Solís és a legtöbb követője meghalt, többen pedig eltűntek. Az expedíció túlélői visszatértek Spanyolországba.
A Río de la Platát nem fedezték fel újra, amíg Magellán 1520-ban, Sebastian Cabot pedig 1526-ban meg nem érkezett oda. Cabot felfedezte a Paraná és a Paraguay folyókat, és létrehozta Sancti Spíritus erődjét (az első spanyol települést a Plata-medencében). Jelentéseket küldött haza az ezüst jelenlétéről is.
1528-ban Cabot találkozott egy másik spanyol expedícióval Diego García, a Solís-expedíció egyik hajójának parancsnoka vezetésével. Mind Cabot, mind García a Molukkák felé akart elhajózni, de megváltoztatták az útvonalukat, a “császárok elvarázsolt városáról” (az Eldorádó-legenda egy változata) szóló izgatott mesék hatására, amelyek később számos felfedezésre és hódításra ösztönöztek Argentínában. Miközben Cabot a mesés város felkutatására készült, 1529 szeptemberében az indiánok meglepetésszerű támadása megsemmisítette Sancti Spíritus-i támaszpontját.
A perui hódításon és a Brazíliában növekvő portugál hatalom fenyegetésén felbuzdulva Spanyolország 1535-ben Pedro de Mendoza vezetésével (saját költségén felszerelt) expedíciót küldött az ország letelepítésére. Mendoza kezdetben sikeresen megalapította Santa María del Buen Aire-t, azaz Buenos Airest (1536), de az élelmiszerhiány végzetesnek bizonyult. Az indián támadásoktól elkeseredett és halálos beteg Mendoza 1537-ben Spanyolországba hajózott; útközben meghalt.
Ugyanebben az évben egy Buenos Aires-i csapat Juan de Ayolas és Domingo Martínez de Irala, Mendoza hadnagyai vezetésével ezer mérföldet haladt felfelé a Plata és a Paraguay folyókon. Ayolas egy felfedező expedíció során eltűnt, Irala azonban megalapította Asunciónt (ma Paraguayban) a guaranik között, egy nagyrészt letelepedett mezőgazdasági népet. 1541-ben a Buenos Airesben maradt néhány lakos elhagyta a várost, és Asunciónba költözött, amely az első állandó település volt azon a területen. A következő fél évszázadban Asunción jelentős szerepet játszott Észak-Argentína meghódításában és benépesítésében. A 18. század végéig itt összpontosult Argentína fő lakossága. Buenos Aires, amelyet 1580-ban Juan de Garay alapított újra Asunciónból származó telepesekkel, nagyrészt elszigetelődött ettől az északi területtől. Észak-Argentínát és Buenos Airest is főként a szomszédos spanyol gyarmatokról, Chiléből, Peruból és Paraguayból (Asunción) átáramló népesség telepítette be. Spanyolországból kevés közvetlen bevándorlás történt, valószínűleg azért, mert a terület nem rendelkezett Mexikó, Peru és más spanyol gyarmatok vonzerejével – gazdag bányák, nagyszámú, jól hasznosítható indián munkaerő, megközelíthetőség és a Spanyolországgal folytatott közvetlen kereskedelem kiváltsága. Mindazonáltal a korai közösségekben az indián munkaerőre és a spanyolok által behozott lovakra, szarvasmarhákra és juhokra, valamint az olyan őshonos termékekre, mint a kukorica és a burgonya, alapozva egyszerű, de életerős társadalom alakult ki. Az indiánok egy része gyakorlatilag jobbágyként dolgozott, és a római katolikus egyház által alapított, sűrűn lakott missziók (reducciones) jelentős szerepet játszottak a gyarmatosítási folyamatban. Az európai férfiak gyakran vettek indián feleséget, mivel a telepesek között kevés spanyol nő volt.