Mellékhatások
Klinikai vizsgálatok tapasztalatai
Miatt a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.
Az alábbiakban ismertetett biztonságossági adatok 5 egyesített, randomizált, kettős vak, kontrollált 3. fázisú vizsgálaton alapulnak RA, PsA és AS betegeken (RA-1, RA-2, RA-3, PsA és AS vizsgálatok) .Ez az 5 vizsgálat 639 kontrollal kezelt és 1659 SIMPONI-val kezelt beteget foglalt magában, köztük 1089 RA-s, 292 PsA-s és 278 AS-es beteget. A 3 összevont, randomizált, kettős vak, kontrollált 2/3-os fázisú vizsgálatból származó 1233 SIMPONI-val kezelt fekélyes vastagbélgyulladásos beteg biztonságossági adatait szintén az alábbiakban ismertetjük (UC-1, UC-2 és UC-3 vizsgálatok). A kontrollált 3. fázisú vizsgálatokban a 16. hétig RA, PsA és AS esetén a kezelést mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya a SIMPONI-val kezelt betegek esetében 2%, a placebóval kezelt betegek esetében 3% volt. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a SIMPONI kezelés megszakításához vezettek a kontrollált 3. fázisú vizsgálatokban RA, PsA és AS esetén a 16. hétig, a szepszis (0,2%), az alanin-aminotranszferáz emelkedése (0,2%) és az aszpartát-aminotranszferáz emelkedése (0,2%) voltak. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a 60. hétig azUC vizsgálatokban a SIMPONI indukciós és 100 mg-os fenntartási kezelésben részesülő betegeknél a SIMPONI indukciós és a fenntartási kezelésben placebogyót kapó betegekhez képest a 60. hétig a tuberkulózis (0,3% vs. 0,6%) és a vérszegénység (0,3% vs. 0%) voltak.
A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:
- Súlyos fertőzések
- Malignitások
A felső légúti fertőzés és az orrgaratgyulladás voltak a leggyakoribb mellékhatások, amelyekről a 16. hétig a kombinált 3. fázisú RA, PsA és AS vizsgálatokban beszámoltak, a SIMPONI-val kezelt betegek 7%-ánál és 6%-ánál fordultak elő, szemben a kontroll kezelt betegek 6%-ával és 5%-ával.
Fertőzések
A kontrollált 3. fázisú vizsgálatokban a 16. hétig RA, PsA és AS esetén a SIMPONI-val kezelt betegek 28%-ánál figyeltek meg fertőzéseket, szemben a kontroll kezelt betegek 25%-ával. A súlyos fertőzésekkel kapcsolatban lásd a Figyelmeztetések és óvintézkedések részt. A SIMPONI indukciójának kontrollált 2/3. fázisú vizsgálatában a 6. hétig UC-ben a SIMPONI 200/100 mg-mal kezelt betegek és a placebóval kezelt betegek esetében a fertőzések aránya hasonló volt, azaz körülbelül 12%. A 60. hétig a fertőzések betegévenkénti előfordulása hasonló volt a SIMPONI indukciót és a fenntartás során 100 mg-ot kapó betegeknél, mint az UC vizsgálat fenntartási részében SIMPONI indukciót és placebót kapó betegeknél.
Demelinizációs zavarok
A SIMPONI indukció kontrollált 2/3 fázisú vizsgálatában a 6. hétig a SIMPONI 200/100 mg-mal kezelt betegeknél és a placebóval kezelt betegeknél nem figyeltek meg demyelinizációs eseteket. A 60. hétig a fenntartás során a SIMPONI 100 mg-os csoportban nem volt demielinizációs eset. A placebo fenntartó csoportban egy esetben figyeltek meg CNS demielinációt egy olyan betegnél, aki az indukció során SIMPONI 400/200 mg-ot kapott.
Májenzim emelkedések
Súlyos májreakciókról számoltak be, beleértve az akut májelégtelenséget is TNF-blokkolót kapó betegeknél. A SIMPONI-val RA-ban, PsA-ban és AS-ben szenvedő betegeken végzett kontrollált 3. fázisú vizsgálatokban a 16. hétig a kontrollban kezelt betegek 0,2%-ánál és a SIMPONI-val kezelt betegek 0,7%-ánál fordult elő ALT-emelkedés ≥ 5 x ULN és ALT-emelkedés ≥ 3 x ULN a kontrollban kezelt betegek 2%-ánál és a SIMPONI-val kezelt betegek 2%-ánál. Mivel a RA, PsA és AS 3. fázisú vizsgálatokban a betegek közül sokan olyan gyógyszereket is szedtek, amelyek májenzim-emelkedést okoznak (pl, NSAID-ok, MTX), a SIMPONI és a májenzim-emelkedés közötti kapcsolat nem egyértelmű.
A 2/3 fázisú UC-kísérletekben a SIMPONI-val kezelt betegek és a placebóval kezelt betegek esetében az ALT-emelkedések előfordulása hasonló volt, azaz körülbelül 1%, a követés átlagos időtartama 46 hét, illetve 18 hét volt. ALT-emelkedés ≥ 3 x ULN 2,0%-ban fordult elő a SIMPONI-kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegek 1,5%-ával, a követés átlagos időtartama 46 hét, illetve 18 hét volt.
Autoimmun betegségek és autoantitestek
A RA, PsA és AS betegeken végzett kontrollált 3. fázisú vizsgálatokban a 14. hétig nem volt összefüggés a SIMPONI kezelés és az újonnan pozitív anti-dsDNS antitestek kialakulása között. A 3. fázisú vizsgálatokban RA-ban, PsA-ban és AS-ben az 1 éves követésig a SIMPONI-val kezelt betegek 4,0%-a és a kontrollbetegek 2,6%-a volt újonnan antinukleáris antitest (ANA)-pozitív (1:160 vagy nagyobb attitűd). Az anti-dsDNS-antitestek gyakorisága az 1 éves követés során szokatlan volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat kezdetén anti-dsDNS-negatívak voltak.Az UC-vizsgálatok 60. hetében a SIMPONI-indukciót és 100 mg-ot a fenntartás során kapó betegek 3,5%-a volt újonnan ANA-pozitív (1:160-as vagy nagyobb titerrel), szemben a SIMPONI-indukciót és placebót kapó betegek 3,5%-ával az UC-vizsgálat fenntartó része során. Az anti-dsDNS-ellenes antitestek gyakorisága az 1 éves követés során a kiinduláskor anti-dsDNS-negatív betegeknél 0,5% volt a SIMPONI indukciós és 100 mg-os fenntartó kezelésben részesülő betegeknél, szemben a fenntartó kezelés során SIMPONI indukciós és placebót kapó betegek 0%-ával.
Injekcióhelyi reakciók
A RA, PsA és AS kontrollált 3. fázisú vizsgálataiban a 16. hétig a SIMPONI-val kezelt betegek 6%-ánál jelentkeztek injekcióhelyi reakciók, szemben a kontroll kezelt betegek 2%-ával. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe volt, és a leggyakoribb megnyilvánulás az injekció beadásának helyén jelentkező erythema volt.
A kontrollált 2/3 fázisú vizsgálatban a 6. hétig UC-ben a SIMPONI-val kezelt betegek 3,4%-ánál jelentkeztek injekció beadásának helyén fellépő reakciók, szemben a kontroll kezelt betegek 1,5%-ával. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe és mérsékelt volt, és a leggyakoribb megnyilvánulás az injekció beadásának helyén fellépő bőrpír volt.
A RA, PsA, AS és az UC 2/3 fázisában végzett kontrollált 2. és 3. fázisú vizsgálatokban egyetlen SIMPONI-val kezelt betegnél sem alakult ki anafilaxiás reakció.
Egyéb mellékhatások
Az 1. táblázat összefoglalja azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább 1%-os arányban fordultak elő a SIMPONI ± DMARD csoportban, és nagyobb gyakorisággal, mint a placebo ± DMARD csoportban az 5 egyesített 3. fázisú vizsgálat kontrollált időszakában a 16. hétig RA, PsA és AS betegeknél.
1. táblázat: A SIMPONI-val kezelt betegek ≥ 1%-a által jelentett és a placebóval kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások a RA, PsA 3. fázisú vizsgálataiban, és AS 16a. hétig
| SIMPONI ± DMARD | Placebo ± DMARD | ||
| Kezelt betegek | 1659 | 639 | |
| Mellékhatás | |||
| Fertőzések és fertőzések | |||
| Felső légúti fertőzés (nasotorokgyulladás), pharyngitis, gégegyulladás, és nátha) | 16% | 13% | |
| Vírusfertőzések (például influenza és herpesz) | 5% | 3% | |
| Bronchitis | 2% | 1% | |
| felületes gombás fertőzések fertőzések | 2% | 1% | |
| Sinusitis | 2% | 1% | |
| Általános betegségek és az alkalmazás helyén jelentkező állapotok | |||
| Injekcióhelyi reakció (erythema az injekció helyén, csalánkiütés, bőrkeményedés, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció, paresztézia) | 6% | 2% | |
| Vizsgálatok | |||
| Alanin aminotranszferáz emelkedett | 4% | 3% | |
| Aspartát-aminotranszferáz emelkedett | 3% | 2% | |
| Vaszkuláris zavarok | |||
| Hypertenzió | 3% | 2% | |
| Idegrendszeri zavarok | |||
| Szédülés | 2% | 1% | |
| Parestézia | 2% | 1% | |
| Gasztrointesztinális zavarok | |||
| Székrekedés | 1% | <1% | |
| a A betegek egyidejűleg MTX-et szedhettek,szulfaszalazin, hidroxiklorokin, alacsony dózisú kortikoszteroidok (≤ 10 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű) és/vagy NSAID-ok a vizsgálatok során). | |||
Kisebb gyakoriságú klinikai vizsgálati mellékhatások
A SIMPONI klinikai vizsgálatok során a SIMPONI-val kezelt betegek <1%-ánál előforduló, a Figyelmeztetések és óvintézkedések részben nem szereplő mellékhatások közé tartoznak a következő, szervi osztályok szerint felsorolt események:
Fertőzések és fertőzések: Szeptikus sokk,atípusos mycobakteriális fertőzés, pyelonephritis, arthritis bakteriális, bursitisinfective
Neoplazmák jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott: Leukémia
Bőr- és bőr alatti szöveti betegségek:
Vaszkulitisz: Pszoriázis (újonnan kezdődő vagy súlyosbodó, palmar/plantáris és pustuláris), vaszkulitisz (bőr)
Vaszkuláris rendellenességek:
Egyéb klinikai vizsgálatok mellékhatásai fekélyes vastagbélgyulladással végzett klinikai vizsgálatokban
Az 1233SIMPONI-val kezelt beteget vizsgáló, UC-ben végzett 2/3 fázisú vizsgálatokban nem azonosítottak új mellékhatásokat, és a mellékhatások gyakorisága hasonló volt az RA, PsA és AS betegeknél megfigyelt biztonsági profilhoz.
Immunogenitás
Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Ezenkívül az antitest (beleértve a semlegesítő antitestet is) pozitivitás megfigyelt előfordulását egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálati módszertant, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, a kísérő gyógyszereket és az alapbetegséget.Ezen okok miatt félrevezető lehet a golimumabbal szembeni antitestek előfordulásának összehasonlítása az alább ismertetett vizsgálatokban más vizsgálatokban vagy más készítményekkel szembeni antitestek előfordulási gyakoriságával.
Az EIA módszer eredményei
Az enzimes immunoassay (EIA módszer) alkalmazásával a golimumabbal szembeni antitesteket a SIMPONI-val kezelt betegek 57 (4%) esetében mutatták ki a 3. fázisú RA, PsA és AS vizsgálatokban a 24. hétig. A 3 indikáció mindegyikében hasonló arányt figyeltek meg. A SIMPONI-t egyidejűleg MTX-szel együtt kapó betegeknél kisebb volt a golimumab elleni antitestek aránya, mint a SIMPONI-t MTX nélkül kapó betegeknél (kb. 2% vs. 7%).
Az EIA módszerrel a golimumab szérumkoncentrációjának jelenléte zavarhatja a golimumab elleni antitestek kimutatását, ami nem egyértelmű eredményekhez vezethet. Az UC-vizsgálatokban a SIMPONI-kezelt betegek közül 34 (3%), 341 (28%) és 823 (69%)-nál pozitív, negatív, illetve nem egyértelmű volt a golimumab elleni antitestek kimutatása. Az egyidejűleg alkalmazottimmunmodulátorokkal (AZA, 6-MP vagy MTX) végzett kezelés a golimumabbal szembeni antitestekkel rendelkező betegek kisebb arányát eredményezte, mint azimmunmodulátorok nélkül SIMPONI-t kapó betegekét (2% vs. 4%).
A 2. és 3. fázisú vizsgálatokban a golimumabbal szemben pozitív antitestválaszt mutató betegek többségénél a golimumabbal szembeni antitesteket sejtalapú funkcionális vizsgálat alapján semlegesítő antitesteket mutattak ki.
A gyógyszer-toleráns EIA-módszer eredményei
A golimumab elleni antitestek kimutatására kifejlesztettek és validáltak egy gyógyszer-toleráns enzim immunoassay (gyógyszer-toleráns EIA)módszert, amely megszüntette a fent említett nem egyértelmű kategóriát. Ez a módszer körülbelül 16-szor érzékenyebb, mint az eredeti EIA-módszer, és a szérumban lévő golimumab kevésbé zavarja a golimumabot.
A gyógyszer-toleráns EIA-módszer alapján a 3. fázisú RA-, PsA- és AS-vizsgálatokban a SIMPONI-kezelt betegek 246 (23%) közül 59 (16%), 106 (28%), illetve 81 (24%) betegnél mutattak ki golimumab elleni antitesteket. Az egyidejűleg alkalmazott MTX-kezelés alacsonyabb arányban eredményezett golimumab elleni antitesteket, mint a SIMPONI-t MTX nélkül kapó betegeknél RA betegeknél (7% vs. 35%), PsA betegeknél (18% vs. 38%) és AS betegeknél (6% vs. 29%). A növekvő antitesttiterek mellett csökkenő gyógyszerkoncentráció tendenciája volt megfigyelhető. Míg az ADA pozitív betegek klinikai hatékonyságának általános csökkenése az ADA negatív betegekhez képest nem volt megfigyelhető RA-ban (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA-ban (ACR 20: 72% vs. 66%) és AS-ben (ASAS 20: 57% vs. 66%) szenvedő betegeknél. 65%), a magasabb antitesttiter összefüggésbe hozható a csökkent hatékonysággal.
Az UC vizsgálatokban a SIMPONI-val kezelt betegek 254 (21%) golimumab elleni antitestje volt pozitív az 54. héten, míg a többi941 (79%) beteg negatív volt. Az UC-vizsgálatokban az egyidejűleg alkalmazott immunmodulátorokkal (AZA, 6-MP vagy MTX) végzett kezelés a golimumab elleni antitestekkel rendelkező betegek alacsonyabb arányát eredményezte, mint az immunmodulátorok nélkül SIMPONI-t kapó betegeknél (12% vs. 26%). Az antitesttiterek növekedésével a gyógyszer koncentrációja csökkenő tendenciát mutat. Bár a golimumab elleni antitestek kialakulása nem zárta ki a klinikai választ, az UC-vizsgálatokban az ADA-pozitív betegeknél az ADAnegatív betegekhez képest csökkenő hatásossági tendenciát figyeltek meg (klinikai válasz 38% vs. 53%).
Marketing utáni tapasztalatok
A golimumab engedélyezés utáni alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a SIMPONIexpozícióval.
Immunrendszeri zavarok: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciót) , szarkoidózis
Neoplazmák jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott: Melanoma, Merkel-sejtes karcinóma
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek: Tüdőbántalmak
Bőr- és bőr alatti szöveti rendellenességek: Bőrhámlás, lichenoid reakciók, kiütések, bullózus bőrreakciók
A Simponi (Golimumab injekció) teljes FDA-felírási tájékoztatójának elolvasása
.