A CDG a rendellenességek és tünetek széles skáláját foglalja magában. Súlyosságuk és prognózisuk a CDG konkrét típusától függően nagymértékben változik. A specifikus tünetek és azok súlyossága még az azonos altípusban szenvedő egyének, sőt ugyanazon család tagjai között is eltérő lehet. Ráadásul a CDG legtöbb altípusáról csak néhány egyénnél számoltak be, ami megnehezíti az orvosok számára, hogy pontos képet alkossanak a kapcsolódó tünetekről és a prognózisról. Fontos megjegyezni, hogy az érintett egyének nem mindig rendelkeznek az alább tárgyalt összes tünettel. Az érintett egyéneknek beszélniük kell orvosukkal és orvosi csapatukkal a konkrét esetükről, a társuló tünetekről és az általános prognózisról.
Az egyének korlátozott száma és a CDG számos altípusának általános ismerethiánya miatt a NORD a legtöbb ilyen rendellenességről csak nagyon rövid leírást ad. A legtöbb CDG-nek nincs specifikus klinikai képe. Ahogy ezeket a rendellenességeket jobban megismerik és több érintett egyént azonosítanak, a kutatóknak képesnek kell lenniük a CDG jobb klinikai megértésére. A NORD több, jobban ismert rendellenességről rendelkezik egyéni jelentésekkel, amelyeket az alábbiakban az egyéni leírásoknál említünk. Ilyen esetekben egyszerűen használja az adott rendellenesség nevét keresőszóként a Ritka Betegségek Adatbázisában.
A megjelenési formák nagy változatossága ellenére a CDG számos altípusának jelentős, a központi idegrendszert érintő neurológiai komponense van. A gyakori neurológiai tünetek közé tartozik a csökkent izomtónus (hipotónia), a görcsrohamok, a fejlődési mérföldkövek elérésében mutatkozó hiányosságok (fejlődési fogyatékosság), a különböző mértékű kognitív zavarok és a kisagy alulfejlettsége (cerebelláris hipoplázia), ami egyensúly- és koordinációs problémákat okozhat. További gyakori tünetek közé tartozik a rendellenes zsíreloszlás, a véralvadás hibái, amelyek rendellenes vérzést vagy alvadást okozhatnak (alvadási hibák), gyomor-bélrendszeri tünetek, például hányás és hasmenés, szemrendellenességek, például kancsalság (strabizmus) és retina degeneráció, valamint rendellenes vagy jellegzetes arcvonások (arcdiszmorfizmus). A táplálkozási nehézségek, amelyek a gyarapodás elmaradásához vezetnek, szintén gyakoriak. A gyarapodási elégtelenséget úgy határozzák meg, mint az életkor és a nem alapján elvárható növekedés és súlygyarapodás elmaradását.
A további tünetek közé tartoznak a máj rendellenességei, a szív rendellenességei, mint például a szívizomzat betegsége (kardiomiopátia), a stroke-szerű epizódok és a túlzott fehérjeveszteség a gyomor-bélrendszerből (fehérjevesztes enteropátia), ami a folyadék-visszatartás miatt duzzanatot okozhat (ödéma). A tüdő vagy a szív körüli folyadékfelhalmozódásról (pleurális vagy perikardiális folyadékgyülem) is beszámoltak.
A fehérjék glikozilációs rendellenességeit magában foglaló CDG-t két csoportra bontják, amelyeket N-glikozilációs és O-glikozilációs rendellenességeknek neveznek.
A FEHÉRJÉK N-GLIKOSZILÁCIÓS ZAVARAI
A CDG legtöbb altípusát az N-glikoziláció zavarai közé sorolják, amely az N-kötésű oligoszacharidoknak nevezett szénhidrátokat érinti. Ezek az oligoszacharidok meghatározott sorrendben jönnek létre, hogy meghatározott cukorfákat hozzanak létre, amelyek aztán a különböző sejtek fehérjéihez kapcsolódnak. Az N-glikoziláció rendellenességei az N-glikozilációs útvonal mentén valahol enzimhiányra vagy egyéb működési zavarra vezethetők vissza.
Míg a hiba nem azonosítható, az N-glikoziláció rendellenességeit az oligoszacharid-összeszerelés és -átvitel (CDG-Ix), valamint az oligoszacharidok trimmelésének és feldolgozásának hibáira osztják, amelyek a fehérjékhez való kötődés után következnek be (CDG-IIx). Amint egy-egy betegnél tisztázódik a hiba, a jelenlegi nómenklatúra szerint CDG-nek nevezik.
Az N-glikoziláció rendellenességei közé tartoznak:
PMM2-CDG – Ez a rendellenesség a CDG leggyakoribb típusa. Több mint 700 egyedet azonosítottak. A rendellenesség három stádiumra bontható: infantilis multiszisztémás, késő-infantilis és gyermekkori ataxia-intellektuális fogyatékosság stádium, valamint egy felnőttkori stabil stádium. A PMM2-CDG sokféle tünettel és különböző súlyossággal járhat. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Ia néven ismerték. A NORD külön jelentést készített a PMM2-CDG-ről.
MPI-CDG – A CDG ezen formája különbözik a többi formától, mivel általában hiányoznak a neurológiai tünetek. A betegséget mélyen alacsony vércukorszint (hipoglikémia), a máj hegesedése (fibrózis), a gyarapodás elmaradása és ciklikus hányás jellemzi. Egyes egyéneknél visszatérő vérrögök (trombózisok), gyomor-bélrendszeri vérzés és fehérjevesztéses enteropátia alakulhat ki. További tünetek lehetnek a hányás, hasmenés, hasi fájdalom és megnagyobbodott máj (hepatomegália). A konkrét tünetek még ugyanazon család tagjai között is nagymértékben eltérnek. Körülbelül 25 személynél diagnosztizáltak MPI-CDG-t. Ezt a betegséget korábban CDG-Ib néven ismerték. Ez az egyetlen CDG, amely hatékony kezeléssel (szájon át szedhető mannóz) rendelkezik. E kezelés nélkül az érintett egyének általában májelégtelenségben halnak meg.
ALG6-CDG – Az érintett csecsemőknél enyhe vagy közepes mértékű neurológiai károsodás léphet fel. A specifikus tünetek közé tartozhatnak a fejlődési mérföldkövek elérésében mutatkozó hiányosságok, hipotónia, görcsrohamok és az akaratlagos mozgások irányításának képtelensége (ataxia). Egyeseknél előfordulhat kancsalság és a retina degenerációja. Legalább egy bejelentett esethez tágult kardiomiopátia társult. Körülbelül 54 személynél diagnosztizáltak ALG6-CDG-t. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Ic néven ismerték.
ALG3-CDG – Az érintett egyéneknél az izom- és szellemi tevékenység koordinációját igénylő mérföldkövek elérésében késés (pszichomotoros retardáció), a szem színes részének hibája (íriszkolobóma), valamint a látóideg és az agy bizonyos struktúráinak degenerációja alakul ki. Hypotónia és görcsrohamok is előfordulhatnak. Néhány csecsemőnél születés utáni mikrokefália alakul ki, amely állapotot az életkor és a nem alapján elvárhatónál kisebb fejkörfogat jellemez. A kezek és lábak rendellenességeiről is beszámoltak. Az ALG3-CDG-vel kapcsolatban körülbelül 11 egyénről számoltak be. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Id néven ismerték.
ALG12-CDG – A CDG ezen formájával élő egyéneknél hipotónia, diszmorf arcvonások, gyakori felső légúti fertőzések, táplálkozási nehézségek és progresszív mikrokefália alakult ki. Az érintett egyéneknél (8-ról számoltak be) mérsékelt vagy súlyos pszichomotoros fogyatékosság és károsodott immunitás is előfordult. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Ig néven ismerték.
ALG8-CDG – A CDG ezen formájában szenvedő egyéneknél (10 jelentett) különböző tünetek jelentkeztek. Néhányuknál súlyos, többszervi elégtelenséggel járó forma alakult ki. Másoknál a központi idegrendszer és a vese (vese) jelentős érintettsége volt jellemző. Egy egyénnél enyhébb tünetek jelentkeztek, beleértve a hepatomegáliát, a fehérjevesztéses enteropátiát és a vesebetegséget. Ezt a betegséget korábban CDG-Ih néven ismerték.
ALG1-CDG – A CDG ezen formájával rendelkező egyéneknél (mintegy 19-ről számoltak be) epilepszia, hipotónia és súlyos pszichomotoros retardáció alakult ki. Néhány egyénnél további tünetekről számoltak be, többek között diszmorfikus vonásokról, májműködési zavarokról, véralvadási rendellenességekről, vesebetegségről, kardiomiopátiáról és az immunrendszer rendellenességeiről. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Ik néven ismerték.
ALG9-CDG – Két gyermeknél a CDG ezen formájával mikrokefália, hipotónia, fejlődési elmaradás és rohamok alakultak ki. A máj megnagyobbodása (hepatomegália) is előfordult. Egy harmadik gyermeknél veseciszták és perikardiális folyadékgyülemek is kialakultak, és gyengén fejlődött.
RFT1-CDG – Nyolc egyént azonosítottak a CDG ezen formájával. A tünetek közé tartozik a hipotónia, táplálkozási nehézségek, látási problémák és halláskárosodás. Súlyos pszichomotoros fogyatékosság és gyógyszerrezisztens rohamok is előfordultak. Ezt a rendellenességet korábban CDG-In néven ismerték.
MAGT1-CDG – Ejtendő (nem biztos, hogy ez egy CDG)
MGAT2-CDG – A CDG ezen formáját öt egyénnél jelentették. A neurológiai tünetek között görcsrohamok, abnormális kézmozgások, pszichomotoros fogyatékosság és viselkedési problémák szerepeltek. További tünetek is előfordulhatnak, beleértve az arc diszmorfológiáját, csontrendszeri rendellenességeket, gasztrointesztinális rendellenességeket és növekedési elmaradásokat. Ezt a rendellenességet korábban CDG-IIa néven ismerték.
Más fehérje N-glikozilációs rendellenességek: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG és MAN1B1-CDG
A PROTEIN O-GLYKOSZILÁCIÓS ZAVAROK
Ezek közül néhány rendellenesség jobban ismert, mint az N-hez kötött formák, és soknak hagyományosabb neve van. Néhány esetben más ernyőcsoportok (pl. izomdisztrófia) altípusai közé is besorolták őket. Általában az O-kötött glikoziláció rendellenességei több diszmorfikus jellegzetességet mutatnak. Ezek a rendellenességek közé tartoznak:
EXT1/EXT2-CDG – A CDG ezen altípusait (más néven örökletes többszörös exosztózisok) a lábak, karok, ujjak és lábujjak hosszú csontjainak növekvő végén található többszörös csontkinövések vagy daganatok (exosztózisok) jellemzik. Ezeket a csontkinövéseket porc fedi, és általában a pubertáskorig tovább nőnek. Az exosztózisok csontdeformitásokhoz, csontrendszeri rendellenességekhez, idegek összenyomásához, az ízületek csökkent mozgástartományához és alacsony termethez vezethetnek. A rosszindulatú daganatok körülbelül 5%-ban fordulnak elő. Az EXT1 és EXT2 gének mutációi okozzák. A NORD egyedi jelentéssel rendelkezik erről a rendellenességről.
B4GALT7-CDG – A CDG ezen altípusáról 27 betegnél számoltak be. Az érintett egyénnél idő előtti öregedés, finom göndör haj, ritkás szemöldök, laza, de rugalmas (hiperelasztikus) bőr, kórosan laza vagy mozgékony ízületek (ízületi hiperlaxitás), mikrokefália és az Ehlers-Danlos-szindróma jellemzői alakulhatnak ki. Ezt a rendellenességet az Ehlers-Danlos-szindróma progeroid formájának is nevezik.
GALNT3-CDG – A CDG ezen altípusában szenvedő egyéneknél a bőrben és a bőr alatti szövetekben progresszív kalciumlerakódások jelentkeznek, amelyek végül nagy tömegeket alkotnak. Ezek a visszatérő, fájdalmas csomók a bőr és a csontok másodlagos fertőzéséhez és fekélyes elváltozásokhoz vezethetnek az érintett területen. További tünetek is jelentkezhetnek. A GALNT3 gén mutációi okozzák ezt az úgynevezett hiperfoszfatémiás familiáris tumorkalcinózist.
SLC35D1-CDG – Az SLC35D1 gén funkcióvesztéses mutációi Schneckenbecken-diszpláziát okoznak, egy csontrendszeri rendellenességet, amelyet a gerincoszlop lapított csontjai (platyspondylia), rövid bordák, az alsó lábszárak abnormálisan rövid és széles csontjai (fibulák) és a hosszú csontok rendellenességei jellemeznek. Ezenkívül a medence felső részét alkotó nagy, széles csont (csípőcsont) kicsi és fejletlen lehet. Ez a rendellenesség általában a születés előtt (prenatálisan) végzetes.
B3GALTL-CDG – Az érintett egyéneknél (48 esetről számoltak be) szemrendellenességek alakulnak ki, amelyek elsősorban a szem elülső, elülső kamrának nevezett részét érintik. Ilyen rendellenességek közé tartozik a szemgolyó elülső részét borító átlátszó struktúra elhomályosodása (szaruhártya-áttétek) és a szem színes részét (írisz) érintő összenövések. További tünetek közé tartozik az aránytalanul alacsony termet, a fejlődési késés, a különböző fokú kognitív zavarok, a jellegzetes arcvonások, beleértve az ajak- és/vagy szájpadhasadékot, valamint az egyéb szervrendszereket érintő rendellenességek széles skálája. A rendellenességet Peters-plusz szindrómának is nevezik.
LFNG-CDG – A CDG ezen formájával élő egyéneknél a gerinc csontjainak és a kapcsolódó izmoknak a fejlődését érintő rendellenességek fordulnak elő. Az SCDO3 gén mutációi okozzák ezt a 3. típusú spondylocostalis dysostosis-t.
Az O-kötött glikoziláció egyes rendellenességeit is az izomdisztrófia formáinak sorolják. Ilyen rendellenességek közé tartoznak a veleszületett izomdisztrófia (CMD) formái, beleértve a POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walker-Warburg-szindróma, izom-szem-agy betegség és végtag-övi izomdisztrófiák). Ezekben a rendellenességekben az izom-, szem- és agysejtek membránján található fehérje (dystroglycan) helytelen glikozilációja következik be. Ezeket a rendellenességeket együttesen dystroglycanopathiáknak nevezik. A NORD a Walker-Warburg-szindrómáról és a Fukuyama-izomdisztrófiáról külön-külön beszámol, valamint általános áttekintést ad a veleszületett izomdisztrófiáról és a végtagövi izomdisztrófiáról. Az ezekkel a rendellenességekkel kapcsolatos további információkért válassza az adott rendellenesség nevét keresőszóként a Ritka Betegségek Adatbázisában.
A fehérjék O-glikozilációs rendellenességei közé tartoznak még: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG és SLC35D1-CDG
A GLYCOSPHINOGLIPID ÉS GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG rendellenességei, amelyeket a lipidglikoziláció rendellenességei okoznak, nemrég azonosították. Ennek az altípusnak három formájáról számoltak be. A kutatók arra számítanak, hogy a jövőben további formákat ismernek fel.
ST3GAL5-CDG – Az érintett egyéneknél (mintegy 46-ról számoltak be) csecsemőkori rohamokat (epilepsziát) fejlesztettek ki. A rohamok megjelenésekor a normális fejlődés akadályozottá válik, és fejlődési hiányosságok vagy regresszió (korábban elsajátított képességek elvesztése) léphet fel. Az egyéneknél különböző szemészeti rendellenességek alakulhatnak ki, beleértve a szem eltérését, a látóideg degenerációját (optikai atrófia), a látás elvesztését és potenciálisan vakságot. A CDG ezen formája amish infantilis epilepsziaként is ismert.
PIGM-CDG – A CDG ezen formáját rohamok és a májvénákat érintő vérrögök jellemzik Három betegről számoltak be.
PIGN-CDG – A CDG ezen formája potenciálisan széles és változatos tünetekkel jár. Az érintett egyéneknek súlyos neurológiai betegsége lehet, beleértve a hipotóniát, a görcsöket és a fejlődési elmaradásokat. Gyors, önkéntelen szemmozgások (nystagmus), diszmorf arcvonások és több veleszületett rendellenesség is előfordulhat, amelyek a test több rendszerét érintik, beleértve a gasztrointesztinális, az urogenitális és a szívrendszert. A PIGN-CDG-ről több családban is beszámoltak.
PIGV-CDG – A CDG ezen formáját neurológiai rendellenességek jellemzik, beleértve a kognitív zavarokat és a rohamokat, valamint további tünetek, beleértve az arc diszmorfizmusát, a csontrendszeri rendellenességeket és a hyperfoszfatáziát. PIGV mutációk okozzák ezt a Mabry-szindrómaként is ismert ritka rendellenességet (kb. 18 beteget írtak le).
A csoportba tartozó egyéb CDG-k közé tartoznak:
MÁSODIK GLIKOSZILÁCIÓ ÉS EGYÉB ÚTOK
Néhány CDG a glikoziláció kombinált hibái miatt fordul elő. Például egyes egyéneknél előfordulhatnak olyan hibák, amelyek mind az N-hez kötött, mind az O-hez kötött glikozilációs útvonalat érintik. Az ebbe a csoportba tartozó rendellenességek közé tartoznak:
DPM1-CDG – A CDG ezen formáját 12 gyermeknél jelentették, és súlyos neurológiai érintettség jellemzi, beleértve a fejlődési zavarokat, görcsöket és különféle szemészeti (okuláris) rendellenességeket. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Ie néven ismerték.
MPDU1-CDG – Négy gyermeknél jelentették a CDG ezen formáját. A tünetek közé tartozott a súlyos pszichomotoros retardáció, a fokozott izomtónus (hypertonia) epizódjai és a pikkelyes, vöröses bőrállapot. Egy gyermeknél átmeneti növekedési hormonhiányt és alacsony termetet mutattak ki. Ezt a rendellenességet korábban CDG-If néven ismerték.
SLC35C1-CDG – Kilenc egyénről számoltak be ezzel a rendellenességgel, amelyet növekedési elmaradás, pszichomotoros rendellenességek és diszmorf arcvonások jellemeznek. Az érintett egyéneknél visszatérő bakteriális fertőzések is előfordulnak. Ezt a rendellenességet korábban CDG-IIc néven ismerték, és II-es típusú leukocita adhéziós deficiencia néven is ismert. A NORD-nak van egy általános jelentése a leukocita adhéziós deficienciákról.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Tizenhét érintett csecsemőnél hypotonia és ichthyosis – a pikkelyes bőrbetegségek egy csoportjának általános megnevezése -, görcsök, progresszív mikrokefália, sikertelenség és/vagy cardiomyopathia alakult ki. Ezt a rendellenességet korábban CDG-Im néven ismerték.
SRD5A3-CDG – A CDG ezen formáját 11 egyénnél jelentették, és veleszületett szemrendellenesség, hipotónia, fejlődési zavar jellemzi. A bőrt érintő rendellenességek, beleértve az ichtiózist, a száraz bőrt, az eritrodermát és az atópiás dermatitist is előfordulhatnak. Néhány egyénnél kisagyi ataxia alakult ki.
COG1-8-CDG – Ezek a CDG altípusok a konzervált oligomer Golgi (COG) komplexet érintik, egy nyolc alegységből álló fehérjekomplexet, amely több rokon fehérjéből áll, amelyeket COG1-től COG8-ig jelölnek. Ezek a fehérjék szükségesek a Golgi-komplex megfelelő fejlődéséhez és működéséhez. A Golgi-komplex (vagy apparátus) a legtöbb sejtben megtalálható szerkezet, amely hozzájárul a glikoziláció folyamatához. Bár a Golgi-komplexum teljes működése nem teljesen ismert, a fehérjéket megváltoztatja, rendszerezi, csomagolja és szállítja. A COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 és 8 alegységekben defektusokat azonosítottak. A gyakori tünetek közé tartozik az értelmi fogyatékosság, táplálkozási problémák, növekedési elmaradás, hipotónia, mikrokefália és a kisagy degenerációja (cerebelláris atrófia).
ATP6V0A2-CDG – Az ATP6V0A2 gén mutációiról kimutatták, hogy mind az N-, mind az O-kötődésű glikozilációt befolyásolják. E gén mutációi autoszomális recesszív cutis laxát (ARCL) és ráncos bőr szindrómát is okoznak. Az érintett egyéneknél idő előtt elöregedett (progeroid) arckifejezés, kognitív zavar, fejlődési rendellenesség, progresszív mikrokefália, görcsrohamok és osteopenia alakul ki, amely állapotot csökkent csontmineralizáció és csontvesztés jellemez.
SEC23B-CDG – A SEC23B gén mutációja a 2-es típusú veleszületett dyserythropoetikus anémia (vagy HEMPAS) néven ismert rendellenességet okoz. Ezt a rendellenességet a bőr és a szemfehérje sárgasága (sárgaság), kórosan nagy lép (splenomegália), epekövek (epekövesség), a vörösvértestek idő előtti pusztulása (hemolízis) és a keringő vörösvértestek alacsony szintje (anémia) jellemzi.
A csoportba tartozó egyéb CDG-k közé tartoznak: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG és PGM3-CDG.
CDG-x
Egyre több olyan egyénről számoltak be, akiknél a glikoziláció azonosítatlan hibája áll fenn. Ezen egyének egy részének tünetei és tünetei hasonlóak a CDG más altípusaihoz, míg más egyéneknek olyan tünetei és tünetei vannak, amelyekről korábban nem számoltak be CDG-ben. Az ilyen azonosítatlan eseteket összefoglalóan CDG-x-nek nevezzük.