Discussion
A PDCD egy ritka genetikai rendellenesség, amely rendellenes mitokondriális anyagcseréből ered, és tejsavas acidózis, valamint a neurológiai károsodás jellemzői, beleértve a hipotóniát, a rossz táplálkozást, a fejlődési késedelmet és a letargiát. A PDC a mitokondriális mátrixban található, és egy multienzimkomplex, amelynek elsődleges feladata, hogy katalizátorként működjön a piruvát acetil-CoA-vá történő átalakításában az oxidatív dekarboxiláció folyamatán keresztül. A PDC három katalitikus és egy strukturális doménből áll. A katalitikus domének az E1, egy két alfa és két béta alegységből álló heterotetramer, E2 és E3 doménekből állnak . A strukturális domén az E3-kötőfehérje . Így a PDCD-ben az acetil-CoA elérhetőségének csökkenése csökkenti a kofaktorok nikotinamid-adenin-dinukleotid és flavin-adenin-dinukleotid termelését, amelyek elsődleges funkciója az, hogy a légzési láncot elektronokkal lássák el az oxidatív foszforilációhoz. Ez elősegíti az acetil-CoA citoplazmatikus redukcióját laktáttá vagy transzaminációját alaninná . Ezért a PDC bármely komponensének veleszületett vagy szerzett hibája a szervezetben emelkedett laktátszinthez és a sejtszintű energiatermelés képtelenségéhez vezethet, ami neurológiai és neuromuszkuláris diszfunkciót eredményez.
Az irodalomban négy évtizede ismertetett adatok ellenére a PDC pontos előfordulása továbbra sem ismert . Több mint ötven mutációról számoltak be PDCD-s betegeknél . A leggyakrabban azonosított mutációk a PDHA1 génben találhatók, amely egy X-kapcsolt gén, amely az E1α alegységet kódolja, és e mutációk többsége de novo mutáció.
A PDCD X-kapcsolt jellegéből adódóan az érintett férfiak általában tünetmentesek. Ezzel szemben a heterozigóta nőstényeknél a különböző szövetekben változó X-inaktivációs mintázat figyelhető meg, és így eltérő tünetekkel jelentkezhetnek . A betegség súlyossága a PDCD-ben a legsúlyosabb, a tartós tejsavas acidózis miatt újszülöttkori halálhoz vezető formától a tünetek finomabb és késleltetett megjelenéséig terjed, mint a most bejelentett betegnél. A legtöbb PDCD-s betegnél a neurológiai és motoros funkciók károsodása jelentkezik. További tünetek lehetnek a fejlődési késés, hipotónia, görcsrohamok és enkefalopátia. Kevés beszámoló szól gyermekkori ataxiáról vagy izolált neuropátiáról normális kognícióval. Az agy strukturális rendellenességei gyakoriak a PDCD-ben, és magukban foglalhatják a kérgi atrófiát, a ventriculomegáliát, a corpus callosum dysgenesisét és a szubakut nekrotizáló encephalomyopathiát . A PDCD-ben szenvedő betegek normális agyi MRI-je ritkán fordul elő a szakirodalomban. Egy 371 PDCD-s beteget vizsgáló tanulmány mindössze 7 (2%) betegnél számolt be normális MRI-ről, akik mindannyian E1α-hiányban szenvedtek. Ebben a vizsgálatban a leggyakoribb rendellenesség a ventriculomegalia volt.
A jelen jelentésben szereplő betegnek nagyon nem specifikus tünetei voltak a fejlődési késés, a hypotonia és a táplálkozási intolerancia távoli kórtörténetében, de nem volt más olyan lelet vagy tünet, amely metabolikus okra utalt volna. A PDCD tünetei későn, húsz hónapos korban jelentkeztek, mivel ezek általában az élet első évében jelentkeznek. A PDCD vagy bármely más anyagcserezavar gyanúja nagyon csekély volt, mivel a gyermek agyi MRI-je normális volt. Az esetet még egyedibbé teszi, hogy a diagnózist a PediaSure® tápszerekhez kapcsolódó tejsavas acidózis alapján állították fel egy hemodinamikailag stabil betegnél. A PediaSure® glükózt tartalmaz, amely a glikolízis során piruvát termelődéséhez vezet. Mint korábban említettük, a PDCD-ben a piruvát acetil-CoA-vá történő átalakulása csökken, ami a piruvát szintjének növekedéséhez vezet, ami viszont a laktát szintjének növekedéséhez vezet.
A PDCD sajnos nem rendelkezik hatékony kezeléssel. Számos stratégiát alkalmaztak, változó sikerrel . A tiamin-pirofoszfát pótlásával gyakran próbálkoznak, mivel ez a PDC E1 komponensének kötelező kofaktora. Azok az egyének, akik reagálnak a tiaminra, általában jobb eredményt érnek el. Mint a jelen beteg esetében, a tejsavas acidózis csökkenthető magas zsír/alacsony szénhidrát, azaz KD adagolásával, jellemzően 3-4:1 arányú zsírok és szénhidrátok, valamint fehérjék arányával. Feltételezhető, hogy ez a diéta ketózist idéz elő, ami alternatív acetil-CoA forrást biztosít. A KD nem enyhíti a neurológiai tüneteket, bár egyes esetleírások javulást mutattak a klinikai lefolyásban. Kevésbé korlátozó KD, mint például a módosított Atkins és az alacsony glikémiás indexű diéta kipróbálható azoknál, akiknél a standard KD betartása problémás. Az acidózis kezelésére szájon át szedhető citrát is alkalmazható. A diklóracetát (DCA) gátolja a piruvát-dehidrogenáz kinázokat és aktiválja a PDC-t. Randomizált kontrollvizsgálatok kimutatták, hogy a DCA alkalmazása csak a laktát posztprandiális emelkedését tompítja, de nem javítja a klinikai eredményt.
Bár úgy tűnik, hogy a PDCD természetes lefolyását nem befolyásolja a nem, vannak arra utaló jelek, hogy a férfiaknál magasabb lehet a halálozás . A PDCD-ben szenvedő egyének többsége gyermekkorban hal meg, bár vannak beszámolók arról, hogy néhányan a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban is életben maradnak .