PMC

Diszkusszió

Ebben az esetleírásban fontos annak meghatározása, hogy a neurológiai manifesztációk és az MRI-n látható agyi és gerincvelői elváltozások az SLE következményei, vagy az RRMS eredménye, az SLE tipikus szisztémás manifesztációinak utólagos kialakulásával, mivel az SLE-ben a neurológiai manifesztációk már évekkel a szisztémás manifesztációk előtt jelen lehetnek.9 Az SLE-ben az aPL döntő szerepet játszik; a mechanizmus, amellyel ezek az antitestek az SLE-ben szenvedő betegeknél az MS-hez hasonló betegséget idézhetnek elő, magában foglalja a myelinnel való molekuláris mimetizálást, a vaszkulopátiát és az autoimmun vaszkulitiszt.7 Betegünknél azonban az aPL negatív volt a betegség kezdetén és az SLE szisztémás manifesztációja alatt.

ON jelen lehet az MS-ben és az SLE-ben. MS-ben az ON-t akut vagy szubakut lefolyás jellemzi, egy- vagy kétoldali látásromlással és retroorbitális vagy szemfájdalommal, amelyet általában szemmozgás súlyosbít; e klinikai jellemzőket teljes vagy részleges gyógyulás követi. Az ON SLE-ben ritka; az ON jellemzője azonban az akut látáskárosodás, amelyet a kezdeti látáskárosodás után hetekig tartó progresszív látásvesztés követ.10

Az MS-ben a myelitis aszimmetrikus, órák vagy napok alatt progrediál, és általában jelen van a záróizomzat károsodása. Az SLE-ben a myelitis általában az első neurológiai manifesztáció az esetek mintegy 21%-ában. Kiterjedt hosszanti gerincvelő-károsodás a betegek 71%-ánál látható, és a gerincvelő duzzanata az esetek 91,7%-ában, amikor a myelitis a szürkeállományt érinti. SLE-ben egyértelmű összefüggés van a myelitis és a lupus antikoagulánsok között, betegünknél mindkettő negatív volt.11

Az SLE-s betegek agyi MRI-je a fehérállományban fokális és pontszerű elváltozásokat, valamint agykérgi atrófiát és kisérbetegséget mutat. Másrészt MS-ben az MRI-n az agyi elváltozások tojásdadok és periventrikulárisak, és a corpus callosum gyakran érintett; gyakoriak az agytörzsi, szubkortikális és gerincvelői elváltozások is.7 Betegünknél az MRI-elváltozások az MS-hez hasonlóak voltak, és megfeleltek a Barkhof-Tintoré-kritériumoknak,12 a szisztémás tünetek hiánya és az ANA és az anti-dsDNS hiánya az első tünetek megjelenése után hat évig gyakorlatilag kizárta az SLE-t ebben az időszakban. Az MS és a neuro-SLE közötti jellegzetes különbségeket az 1. táblázat mutatja be.

A mi esetünkben az SM diagnózisa a McDonald 2010 diagnosztikai kritériumai alapján történt, amelyek nem veszik figyelembe az OCB-k jelenlétét az RRMS diagnózisához8. Betegünk a pozitív OCB-k ellenére megfelelt az időben és térben történő disszemináció (DIS) kritériumainak, amit akkoriban nem vettek figyelembe a diagnózis felállításakor. Az utóbbi években azonban az OCB-k kezdtek alapvető szerepet játszani a klinikailag izolált szindrómában (CIS) és MS-ben szenvedő betegeknél.13 Ezzel kapcsolatban egy metaanalízis kimutatta, hogy az OCB-k jelenléte CIS-ben szenvedő betegeknél előre jelzi a klinikailag meghatározott MS-be (CDMS) való átmenetet, és ez a metaanalízis kimutatta, hogy az OCB-k jelenléte MS-ben szenvedő betegeknél az EDSS-szel mért fogyatékossági progresszió mutatója.14 Egy 415 CIS-ben szenvedő beteggel végzett prospektív vizsgálat kimutatta, hogy az OCB-k jelenléte összefüggésbe hozható a CDMS-be való átváltozással, és az OCB-k jelenléte növeli a második relapszus kockázatát15. Arrambide és munkatársai kimutatták, hogy az OCBs jelenléte a DIS-szel együtt a CIS-ben szenvedő betegeknél az MS diagnózisának további kritériuma lehet, ami lehetővé tette az OCBs figyelembevételét az új McDonald 2017 diagnosztikai kritériumokban.13,16 Ezért javasoljuk az OCBs vizsgálatát CIS-ben szenvedő betegeknél, mivel az OCBs jelenléte lehetővé teszi az MS korábbi diagnózisát, és hasznos előrejelzője lehet a fogyatékosságnak.

Az MS és az SLE együttes előfordulását egy betegnél ritkán jelentik, jelenleg 17 esetről számoltak be. Az MS-ben és SLE-ben szenvedő betegeknél a myelitis (14/17) és az ON (5/17) voltak az MS gyakoribb klinikai manifesztációi, amelyek esetünkben is jelen voltak. Az artritisz (15/17) és a dermikus manifesztációk (9/17) voltak a leggyakoribb szisztémás manifesztációk. Ez ellentétben áll a mi jelentésünkkel, amelyben vese- és hematológiai tünetek voltak jelen. Az ANA és az anti-dsDNS 13/17 betegnél volt pozitív (2. táblázat).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis és mtsi.2 kimutatták, hogy az RRMS 8/9 betegnél gyakran társult SLE-hez, és 4/9 betegnél az SLE-t megelőzően volt SM, ami hasonló a mi esetünkhöz.

Páciensünk hetente háromszor kapott szubkután INF béta-1a-t; ezt a kezelést azért választottuk, mert az INF béta-1a a III. fázisú klinikai vizsgálatok során bizonyította hatékonyságát,19 és ez volt az egyetlen Ecuadorban az RRMS kezelésére rendelkezésre álló gyógyszer. Ami az IFN-eket illeti, SLE-ben szenvedő betegeknél az I. típusú INF-ek bizonyítottan elősegítik az immunrendszer aktiválódását és megváltoztatják a szabályozó mechanizmusokat, hozzájárulva a gyulladáshoz és a szövetkárosodáshoz.20 A gyógyszer okozta SLE-t úgy definiálják, mint a folyamatos gyógyszer-expozícióhoz kapcsolódó lupusz-szerű szindrómát, amely a vétkes gyógyszer abbahagyását követően megszűnik.21 Ugyanakkor kevés esetleírás mutatta ki az SLE kialakulását INF-kezelésben részesülő SM-betegeknél.22-24 Ez ellentétben áll azzal, ami a mi betegünknél történt, mivel az SLE tünetei már a gyógyszer megvonásakor jelentkeztek, és a hidroxiklorokinnal történő kezelés ellenére is súlyosbodtak. Úgy véljük, hogy a korábbi dengue-vírusfertőzés kiválthatta az I. típusú INF expresszióját és az ezt követő SLE kialakulását, ahogyan azt olyan vizsgálatok is bizonyították, amelyekben élő vírusvakcinának kitett egyéneknél SLE alakult ki20,22,23. Ezenkívül kimutatták, hogy az IFN béta a podociták pusztulását idézi elő, és megakadályozza a podociták differenciálódását a prekurzorokból, így ez a kezelés ellenjavallt a lupus nephritisben szenvedő betegek számára.20

Az SLE és az SM egyidejű kezelésére jelenleg nagyon kevés terápia áll rendelkezésre. Az SLE kezelése gyakran a betegség súlyosságától és a betegség manifesztációitól (CNS érintettség és diffúz proliferatív vesebetegség) függ. Az enyhe aktivitású SLE-ben a hidroxiklorokvin nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel és fájdalomcsillapítókkal együtt javasolt; a mérsékelt aktivitású SLE-ben a prednizon metotrexáttal, azatioprinnel vagy mycophenolate mofetillel (MMF) együtt javasolt; a súlyos aktivitású, de vesekárosodás vagy CNS érintettség nélküli betegeknél pedig a ciklofoszfamid, leflunamid vagy a prednizon MMF-fel vagy rituximabbal való kombinációja javasolt.25 III. osztályú SLE glomerulonephritisben, mint betegünk esetében, metilprednizolonon alapuló indukciós terápia szükséges ciklofoszfamiddal vagy MMF-fel együtt, amelyet MMF-en, azatioprinen vagy alacsony dózisú ciklofoszfamidon alapuló fenntartó terápia követ. 26

Rituximab javasolt súlyos neurológiai, hematológiai vagy vesekárosodással járó SLE-ben, amely nem reagál az első vonalbeli kezelésekre. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a rituximab hatékony és jól tolerálható terápiás lehetőség lehet refrakter lupusnephritisben.26-28 SM-ben az MMF, az azatioprin, a metotrexát és a ciklofoszfamid immunszuppresszánsokat vizsgálták; hatékonyságuk azonban még nem bizonyított. Egy retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy a betegek 55%-ánál nem volt kimutatható a betegség aktivitása, amikor indukciós terápiaként ciklofoszfamidot kaptak.29 Egy másik retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az MMF csökkentette az éves relapszusok arányát, és az EDSS stabil maradt a kezdete és egy évvel az MMF kezdete után.30 Egy multicentrikus, randomizált, nem alsóbbrendűségi vizsgálat kimutatta, hogy az azathioprin hatékonysága nem volt rosszabb, mint az IFN béta hatékonysága RRMS-ben szenvedő betegek esetében.31 Szükséges azonban, hogy e gyógyszerek hatékonyságát III. fázisú klinikai vizsgálatokban bizonyítsák, és lehetőség szerint betegségmódosító terápiákkal (DMT-k) hasonlítsák össze.

Az adrenokortikotróp (ACTH) hormongélt az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 1978-ban engedélyezte a relapszusos SM kezelésére, 1952-ben pedig az SLE kezelésére.32,33 Az ACTH-nak gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatása van a központi és perifériás melanokortinreceptorok aktiválásának köszönhetően.34 MS-ben egy szisztematikus áttekintés kimutatta, hogy az ACTH vagy a kortikoszteroidok rövid távon hatékonyan javítják a tüneteket, így kedveznek a gyógyulásnak.35 A közepesen súlyos vagy súlyos aktív SLE-ben szenvedő SLE-s betegek esetében egy nyílt vizsgálat kimutatta, hogy az ACTH-gél jelentős betegségaktivitás-csökkenést biztosíthat.33 Egy másik retrospektív vizsgálat azt mutatta, hogy az ACTH hat hónapos SLE-kezelés után biztonságosnak és jól tolerálhatónak tűnik, a betegség aktivitásának jelentős csökkenésével.36

Páciensünk rituximabbal kapott kezelést, amelynek hatékonyságát SM-ben megfigyeléses és II. fázisú vizsgálatok bizonyították. Hauser és munkatársai kimutatták, hogy a placebóval összehasonlítva a rituximab 48 héten keresztül csökkentette a gyulladásos agyi elváltozásokat és a klinikai relapszusokat.37 Spelman és munkatársai kimutatták, hogy a rituximab a relapsuskontroll és a tolerálhatóság tekintetében jobb volt az első generációs DMT-knél.22 Egy megfigyeléses vizsgálat kimutatta, hogy a klinikai relapszusok vagy a neuroradiológiai betegségaktivitás aránya szignifikánsan alacsonyabb volt a rituximab esetében az injektálható DMT-kkel és a dimetilfumaráttal összehasonlítva, és tendenciaszerűen alacsonyabb volt a relapszusok aránya; úgy tűnik, ez a helyzet a natalizumabbal és a fingolimoddal összehasonlítva is.38 Betegünk stabil RRMS-ben szenvedett, és a rituximabra való átállás előtt IFN-t kapott. Ezzel kapcsolatban egy nyílt, II. fázisú multicentrikus vizsgálat kimutatta, hogy stabil RRMS-ben szenvedő betegeknél az INF-ről vagy glatiramer-acetátról rituximabra történő kezelésváltás az MRI-vel mért betegségaktivitás és a liquor neurofilamentum könnyűlánc szintjének csökkenésével járt.39 Úgy tűnik továbbá, hogy a rituximab a fingolimodhoz képest jobb hatékonysággal és tolerálhatósággal rendelkezik azoknál a stabil RRMS-es betegeknél, akik a natalizumabról JC-vírus antitest-pozitivitás miatt váltottak.40 Végül egy megfigyeléses vizsgálat kimutatta, hogy a rituximab biztonságos és hatékony volt olyan RRMS-es betegeknél, akik nem reagáltak az első- és másodvonalbeli terápiákra, és hasznos lehetőség az egyidejűleg fennálló autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél is, mint a mi esetünkben.41

Végezetül, az MS és az SLE megkülönböztetése diagnosztikai kihívást jelent a neurológus számára, és mindkét betegség jelenlétét figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél az MS klinikai neurológiai manifesztációi mellett az SLE tipikus szisztémás manifesztációi is jelentkeznek.