Cél: Első célunk a Doxil, a doxorubicin pegilált liposzómás formulája és a ciszplatin kombinációjának alkalmazhatósága, valamint a kombináció maximálisan tolerálható dózisának meghatározása volt. Másodlagos cél volt a Doxil csúcs- és 7 nappal az injekció beadása utáni plazmaszintek vizsgálata a különböző vizsgált dózisok mellett.
Módszerek: Az előrehaladott szolid tumoros betegeket 4 hetente ciszplatinnal kezelték az 1. napon és Doxillal a 2. napon. Az első három dózisszintben a Doxil dózisát 40 mg/m(2)-ben rögzítették, míg a ciszplatin dózisát 40-ről 50 és 60 mg/m(2)-re emelték. A negyedik és ötödik dózisszinteken a ciszplatin dózisát 60 mg/m(2) értéken rögzítették, míg a Doxil dózisát 50 és 60 mg/m(2) értékre emelték. A plazma Doxil (doxorubicin-egyenérték) szintjét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal, fluoreszcens detektálással mértük 1 órával és 7 nappal a Doxil infúzióját követően.
Eredmények: Huszonhat beteg vett részt a vizsgálatban. Huszonnégy beteg befejezte a legalább 2 kúrát, és teljes mértékben értékelhető volt a toxicitás és a hatékonyság szempontjából. Tizennyolc beteg részesült korábbi kemoterápiában, közülük 11-en antraciklin-tartalmú kezelésben. A vizsgálat során összesen 177 kezelésre került sor. Tizenkét betegnél a ciszplatint 1-13 kezelés után abbahagyták, és a Doxilt egyedül folytatták 1-22 kezelésen keresztül. A többi beteg a terápia abbahagyásáig mindkét gyógyszert kapta. A dózist korlátozó toxicitások a neutropenia és a mucositis voltak. A 4. és 5. dózistartományban 3 betegnél (egy betegnél neutropeniás lázzal) 4. fokozatú neutropeniát észleltek. A 3., 4. és 5. dózistartományban 4 betegnél figyeltek meg 3. fokú mucositist. Ezzel szemben a legsúlyosabb tenyér-plantáris erythrodysesthesia manifesztáció csak 1 betegnél volt 2-es fokozatú. A tumorválaszok között hét részleges válasz volt, ebből három petefészekrákos betegnél. A hét válaszadó közül négynél a betegség progressziójáig eltelt idő meghaladta az 1 évet. A Doxil 1-h (C(max) ekvivalens) szintjét 20 betegnél értékelték. Az átlagos Doxil C(max) (mg/l plazma) fokozatosan emelkedett a dózis emelésével: 40 mg/m(2) esetén 14,7 +/- 1,9, 50 mg/m(2) esetén 17,3 +/- 3,0, és 60 mg/m(2) esetén 23,3 +/- 5,5 volt. A 60 mg/m(2) C(max) hasonló volt az intézményünkben párhuzamosan végzett klinikai vizsgálatokban kapott adatokhoz, amelyekben az egy hatóanyagú Doxilt 60 mg/m(2) adagban alkalmazták. A Doxil-ciszplatin kombinációt kapó betegeknél azonban az infúzió utáni 7 napos Doxil-szintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint az egy hatóanyagú Doxilt kapó betegeknél.
Következtetés: A Doxil teljes maximálisan tolerálható dózisban (50 mg/m(2) 4 hetente) adható 60 mg/m(2) ciszplatinnal kombinálva, jelentős átfedő toxicitásokra utaló jelek nélkül. A palmar-plantáris erythrodysesthesia előfordulása és súlyossága csökkentnek tűnik az egy hatóanyagú Doxilról rendelkezésre álló adatokhoz képest. A plazmakoncentrációra vonatkozó adatok a Doxil gyorsabb kiürülésére utalnak, ha ciszplatin után adják.