Antimikrobiális fehérjék és peptidek
Az APP-k a mikrobiális invázió elleni veleszületett immunvédelem filogenetikailag legősibb eszközei. Szinte minden szervezetben jelen vannak, beleértve a baktériumokat, növényeket, rovarokat, nem emlős gerinceseket és emlősöket, ezek a kisméretű, gyakran kationos peptidek többféle mikrobát képesek elpusztítani, beleértve a vírusokat, baktériumokat, parazitákat és gombákat, nagyrészt a kórokozó membránjának megbontása révén.286 Az APP-k konstitutív expressziója az emberben olyan barrierterületeken fordul elő, ahol állandó mikrobiális expozíciónak vannak kitéve, mint a bőr és a nyálkahártya. A mikrobiális stimulációt követően mind az előre kialakított APP-k felszabadulása, mind az indukálható expresszió feltételezhetően hozzájárul a korai gazdaszervezet védelméhez.287 Fontos, hogy nincs bizonyíték a mikrobiális rezisztencia kialakulására a mikrobiális sejtfal alapvető összetevőit célzó APP-kkel szemben. Egyes APP-k képesek megkötni és semlegesíteni a mikrobiális komponenseket, például az endotoxint, kizárva a TLR-ekkel és más PRR-ekkel való érintkezést, és csökkentve a gyulladást. Számos APP potenciálisan csökkentheti a bakteriális toxinok jelenlétéhez társuló gyulladásos válasz intenzitását.288-290 Mivel az endotoxémia az újszülöttkori MODS és a szepszis és NEC okozta halálozás fontos tényezője,84 az LPS-kötő/blokkoló stratégiák, beleértve a szintetikus APP-k használatát, jelentős pozitív hatással lehetnek az eredményekre.288,291
A baktericid/permeabilitást növelő fehérje (BPI) egy 55 kDa fehérje, amely jelen van a légutakban, a PMN elsődleges granulumaiban és a plazmában. A BPI szelektív citotoxikus, antiendotoxikus és opszonikus aktivitást fejt ki a gram-negatív baktériumokkal szemben.288 A BPI plazmakoncentrációja magasabb volt a szepszis-szindrómában vagy szervrendszeri elégtelenségben szenvedő kritikusan beteg gyermekeknél, mint a szepszis-szindrómában vagy szervrendszeri elégtelenségben nem szenvedő kritikusan beteg gyermekeknél, és a BPI szintje pozitívan korrelált a gyermekkori halálozási kockázati pontszámmal.265 A koraszülött újszülöttek PMN-jei hiányos BPI-t tartalmaznak, ami potenciálisan hozzájárulhat a fertőzés fokozott kockázatához.292 Míg a koraszülött újszülötteknél a plazma BPI felfelé szabályozódik fertőzés során, a koraszülött újszülötteknél csökkent a BPI mobilizálásának képessége stimulációra,293 ami hozzájárulhat a gram-negatív baktériumokkal való fertőzés kockázatához. A BPI polimorfizmusai növelik a gram-negatív szepszis kockázatát gyermekeknél, de e polimorfizmusok hatása újszülötteknél nem ismert.294 A felnőttek PMN-jeivel összehasonlítva a koraszülött újszülöttek PMN-jei hasonló mennyiségű defenzint termelnek, de csökkent BPI- és elasztáz-mennyiséget.292,295,296 A rekombináns BPI (rBPI21) kezelés jobb funkcionális kimenetellel, csökkent amputációval, de nem volt különbség a halálozásban egy súlyos szisztémás meningococcus betegségben szenvedő gyermekek multicentrikus vizsgálatában.297
A laktoferrin az emlősök tejének fő savófehérjéje (különösen magas koncentrációban a kolosztrumban), és fontos szerepet játszik a veleszületett immunrendszeri gazdaszervezet védekezésében. A laktoferrin jelen van a könnyben és a nyálban, és antimikrobiális aktivitással rendelkezik mind a vas megkötésén keresztül, mind pedig közvetlen membránbontó aktivitása révén az amino-terminális laktoferrin egy részén keresztül.298 A laktoferrin egy alarmin is (pl. HMGB-1 vagy IL-33), amely képes aktiválni a leukocitákat, endotoxint kötni és módosítani a gazdaszervezet válaszát azáltal, hogy az mRNS bomlását szabályozó transzkripciós faktorként működik.299,300 A szarvasmarha-laktoferrinről kimutatták, hogy csökkenti a bakteriális és gombás szepszis301,302 és a NEC előfordulását koraszülötteknél.303
A lizozim jelen van a könnyben, a légcsőaspirátumban, a bőrben és a PMN elsődleges és másodlagos granulumaiban, és hozzájárul a bakteriális sejtfalak peptidoglikánjának lebontásához. A szekretoros PLA2 képes elpusztítani a gram-pozitív baktériumokat membránlipidjeik hidrolízise révén.174 A PMN-elasztáz az aktivált PMN-ek által felszabadított szerin-proteáz, amely mikrobicid funkcióval rendelkezik, és feltehetően szerepet játszik a PMN-ek toborzásával járó gyulladásos károsodásban, különösen a tüdőben.116,136 A katelicidin és a defenzinek más APP-k, amelyek antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkeznek.304 A katelicidin jelen van a magzatvízben, a vernixben, a bőrben, a nyálban, a légutakban és a leukocitákban. Az α-defenzinek ciszteinben gazdag 4 kDa peptidek, amelyek a magzatvízben, a vernixben, a lépben, a szaruhártyában, a timuszban, a Paneth-sejtekben és a leukocitákban találhatók. A β-defenzinek megtalálhatók a bőrben, a GI traktusban, a húgyutakban, a reproduktív szervekben (placenta, méh, herék, vese), a légutakban, az anyatejben, az emlőmirigyben és a tímuszban.
A mikrobicid hatáson kívül az APP-k széles körű immunmoduláló hatással rendelkeznek a veleszületett immunrendszer és az adaptív immunrendszer számos sejttípusára.287,305,306 Ezek az immunmoduláló hatások közé tartozik a megváltozott citokin- és kemokin-termelés, a sejtek jobb kemotaxisa és rekrutációja, a sejtek jobb működése (érés, aktiváció, fagocitózis, reaktív oxigén intermedierek termelése), a sebgyógyulás fokozása (neovaszkularizáció, mitogenezis) és az apoptózis csökkenése.
A PMN citoszolikus szemcséi gazdagok APP-kben, köztük α-defenzinekben, laktoferrinben, lizozimben, katelicidinben, oldható PLA2-ben és BPI-ben. Az anyai szérumszintekhez képest számos APP (katelicidin, BPI, kalprotektin, oldható PLA2, α-defenzinek) köldökzsinórvér-koncentrációjának terhességi korral összefüggő csökkenését mutatták ki.307 A plazma APP-hiánya hozzájárulhat a koraszülöttséggel járó fokozott fertőzési kockázathoz, hiánya pedig növelheti az endotoxémia kockázatát. A koraszülött újszülöttekhez képest a koraszülötteknél alacsonyabb humán β-defenzin 2 szintet mutattak ki a köldökzsinórvérben.308 Fertőzött felnőttek309 és gyermekek vérében (defenzinek, laktoferrin) előfordul az APP-k (defenzinek) felszabályozása.310 Nem vizsgálták részletesen a szepszis hatását a plazma APP-k termelésére az újszülötteknél.