Korai úttörők
A későbbi Oregon Trail egy részét először trapperek, szőrmekereskedők és misszionáriusok használták (1811-40 körül), akik gyalog és lóháton közlekedtek. Az ösvény szekérútként való kialakulásáig azonban az európai származású emberek (fehérek) Észak-Amerika keleti részén, akik Kaliforniába vagy Oregonba akartak utazni, általában hajóval mentek Dél-Amerika déli csücske körül, ami egy fáradságos és gyakran gyötrelmes tengeri út volt, amely közel egy évig is eltarthatott. Így a 19. század fordulója előtt kevés fehér ember merészkedett a Mississippitől nyugatra fekvő hatalmas területre, amely az Egyesült Államok kormányának 1802-es louisianai adásvételéhez tartozott. Ezek egyike volt a francia-kanadai prémvadász és felfedező, Toussaint Charbonneau. Ő és shoshone felesége, Sacagawea meghatározó tagjai voltak a Lewis és Clark-expedíciónak (1804-06), a kormány első kísérletének arra, hogy szisztematikusan feltárja, feltérképezze és jelentést tegyen az újonnan megszerzett területeket és az azokon túl fekvő Oregon vidékét.
Library of Congress, Washington, D.C.
1810-ben John Jacob Astor szőrmeipari vállalkozó határőrökből álló expedíciót szervezett, hogy nyugat felé induljanak, és Oregonban kereskedelmi állomást létesítsenek az Amerikai Szőrme Társasága számára. A férfiak a Missouri folyót követték felfelé St. Louisból az Arikara indián falvakig a mai Dél-Dakota területén, majd nekivágtak a nehéz útnak a síkságokon és hegyeken át Wyomingon és Idahón keresztül Oregonba. Ott ők és egy másik csoport, amely hajóval érkezett, 1812-ben megalapították Fort Astoriát (ma Astoria, Oregon) a Columbia folyó torkolatánál, az első amerikai tulajdonú települést a Csendes-óceán partvidékén, és amit a társaság remélt, hogy az lesz a fő állomáshely, ahonnan Astor Kínával folytatott kereskedelmet.
Astor expedíciója, amelynek nagy szüksége volt utánpótlásra és segítségre, 1812-ben visszaküldte tagjait keletre. Az út során Robert Stuart és társai felfedezték a South Pass-t Wyoming délnyugati részén, egy 20 mérföldes (32 km) rést a Sziklás-hegységben, amely a kontinentális választóvonal legalacsonyabb (és legkönnyebb) átkelési lehetőségét kínálta. (Lewis és Clark, akik nem tudtak a hágóról, északabbra, egy sokkal veszélyesebb helyen keltek át a szakadékon). Astor vállalkozása azonban kudarcba fulladt, amikor az 1812-es háború idején, 1813-ban a britek elfoglalták a posztját, és ő eladta az ottani vállalkozását az Északnyugati Társaságnak (amely akkoriban a Hudson’s Bay Company, az Északnyugat és Kanada domináns szőrmekereskedőinek riválisa volt).
A Stuart Astor-expedícióról szóló részletes beszámolója ellenére a Déli-hágó nagyrészt figyelmen kívül maradt. 1806-ban Zebulon Montgomery Pike, miután felfedezte a Great Plains régiót, híres módon a Nyugatot a Nagy Amerikai Sivatagnak nevezte, és ezt az ítéletet Stephen H. Long még szélesebb nyilvánosságot kapott, miután 1819-20-ban expedíciót vezetett a Great Plains déli részére. Ezután néhány évig az amerikai közönség, amelyet kezdetben Lewis és Clark jelentései lelkesítettek, a Nyugat ellen fordult. Csak amikor Jedediah Smith és Thomas Fitzpatrick prémvadászok 1824-ben újra felfedezték a hágót, vált széles körben ismertté ez a hegyeken át vezető kritikus útvonal.